Способ получения аминоэфиров или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C219/28 A61K31/138 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

седним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3-7 атомами углерода, причем в случае, если А - метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, которые обладают высокой биологической активностью.

Описывают способ получения аминоэфиров общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II Ас-X(II)

подвергают взаимодейств ио с соединением общей формулы III

А

)n-NH-U 5

где Ас, п, А и В - имеют указанные значения;X - оксигруппа, галоген или группа

U

Y - оксигруппа или группа О-Me, где Me - металл, или X - группа О-Me и У - галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли.

Низщая алкильная группа - это линейные или разветвленные цепи с 1-6 углеродными атомами, преимущественно группы с 1-4 углеродными атомами, например метильная, этильная, н-пропильная, или изобутильная группа и т. д. Низщая алкоксигруппа - это алкоксигруппа с линейной или разветвленной углеродной цепью, которая содержит I-4 углеродных атома, например метокси-, этокСИ-, изопропоксигруппа и т. д. Галоген - это атомы хлора, брома, йода или фтора.

Ас может означать кислотный радикал гетероциклической замещенной карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода и/или серы. Гетероциклическое кольцо может быть моно- или бициклическим. Предпочтительными являются кислотные радикалы моноциклических, гетероциклических карбоновых кислот с 5 или 6 членами. Кислотный Ас может предпочтительно образовываться из следующих гетероциклических карбоновых кислот: фуран-2-карбоновой, пирролкарбоновой, тиофенкарбоновой, пиперидинкарбоновой, хинолинкарбоновой, индолкарбоновой, изохинолинкарбоновой кислот и т. д. Гетероциклическое кольцо может также иметь один или несколько заместителей. Заместителями могут быть атом галогена, амино-, нитро-, алкокси-, алкил-, циан- и сульфамоилгруппы. Если Ас означает кислотный радикал какой-либо гетероциклической карбоновой дислоты, то это преимущественно 2-фуроилрадикал или никотиноилгруппа.

Основные эфиры образуют с кислотами соли. Для солеобразования могут применяться неорганические кислоты, например соляная.

серная, азотная или фосфорная кислоты, или карбоновые кислоты, например, уксусная, молочная, лимонная, малеиновая, винная или этилендисульфокислоты.

Реакцию проводят при взаимодействии какой-либо карбоновой кислоты или галогенида кислоты общей формулы II с аминоспиртом общей формулы III или его солью. Если X атом галогена, то им преимущественно является атом хлора. Аминоспирт общей формулы III может применяться сам или в форме его соли присоединения. Эти соли могут получаться заранее или образовываться в реакционной смеси in situ. По предпочтительному

варианту способа реакцию проводят с солью аминоспирта, преимущественно с водородгалогенидом, лучще с гидрохлоридом в расплаве, без растворителя.. Реакция может осуществляться при повыщенной температуре, преимущественно при 50-130°С, предпочтительно при 70-100°С. Выделение хлорида кислоты в некоторых случаях не является необходимым и соль аминоспирта может добавляться непосредственно к

реакционной смеси, использованной для получения хлорида кислоты. Также могут так проводить способ, что соль аминоспирта общей формулы III этерифицируют с кислотой общей формулы II, в которой X оксигруппа. В

этом случае реакцию целесообразно проводить в присутствии кислого катализатора. В качестве катализатора применяются преимущественно органические сульфокислоты, например, п-толуолсульфокислоту.

Этерификация может выполняться преимущественно в присутствии инертного органического растворителя, например ацетонитрила, галогенированных углеводородов, ароматических углеводородов, например бензола, при

повыщенной температуре, преимущественно

при температуре кипения реакционной смеси.

По другому варианту способа соль аминоспирта общей формулы III образуется in situ.

С этой целью в раствор аминоспирта общей

формулы III, образованный с инертным органическим растворителем, например этилацетато.м, пропускается газообразная соляная кислота. Галогенид кислоты общей формулы II может добавляться к смеси до или после солеобразования.

Следующий вариант предлагаемого способа делает возможным получение соединений общей формулы 1, в которой Ас, А, В и п имеют приведенные выще значения, при котором из

кислоты Х ОН общей формулы II и из N,Nкарбонилдиимидазола получается соединение, которое реагирует с аминоспиртом общей формулы III. По другому варианту проводят реакцию соли металла общей формулы П с амином общей формулы III, где У - галоген или сульфонилоксигруппа или с его солью. Me означает преимущественно атом щелочного металла, например атом натрия или калия. Me может

также означать атом многовалентного металла (с п валентностью), в этом случае с атомом металла соединены п кислотных остатка.

Получаемые соединения общей формулы III могут превращаться в их соли. Солеобразование может выполняться известным способом, например, реакцию соединения общей формулы I с соответствующей кислотой в инертном органическом растворителе.

Затем соединения общей формулы I могут высвобождаться из их солей с помощью щелочей.

Применяемые при предлагаемом способе исходные соединения являются известными соединениями или получаемыми аналогичным образом, как известные соединения.

Пример 1. Насухо перемещивают 6,92 г 3,4,5-триметоксибензилхлорида и 5,4 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида, затем на водяной бане в течение 1 ч подогревают. Выделяется соляная кислота. После охлаждения растирают с 25 мл абсолютного этанола и отсасывают. Получают 9,9 г N-2-оксиэтилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорида с т. пл. 203-208°С. После перекристаллизации из абсолютного этанола получают- соединение с т. пл. 207-209°С.

Найдено, %: G 57,56; Н 7,63; N 4,34; С1 9,65.

Вычислено, %: С 58,15; Н 7,56; N 3,75; С1 9,5.

П р и м е р 2. 2,0 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,8 г циклогексиламиноэтанолгпдрохлорида и 4,0 п-толуолсульфокислоты нагревают до кипения в 40 мл бензола с обратной флегмой в течение 12 ч.

После охлаждения экстрагируют путем встряхивания с 157о-ным раствором карбоната натрия и затем с 10%-ной соляной К1 слотой. Из раствора соляной кислоты выпадают в осадок белые кристаллы. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 207-208°С.

Пример 3. 2,86 г циклогексиламиноэтанола растворяют в 50 мл абсолютного этилацетата, затем до рН 1 пропускают хлористый водород. В раствор фильтруют 4,61 г 3,4,5триметоксибензоилхлорида и при постоянном перемещивании кипятят в течение 8 ч с обратной флегмой. После охлаждения отсасывают выпавщие в осадок кристаллы. Получают 6,9 г N-2-oкcиэтилциклoгeкcилaминo-3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорида с т. пл. 206-208°С.

Пример 4. 2,86 г циклогексиламиноэтанола и 2,02 г триэтиламина растворяют в 30 мл абсолютного этилацетата. При перемещивании и кипении прикапывают раствор 4,6 г 3,4,5триметоксибензоилхлорида в 20 мл абсолютного этилацетата. Реакционную смесь кипятят с обратной флегмой в течение 2 ч. после охлаждения фильтруют осадок и промывают этилацетатом. Этилацетатный раствор насыщают хлористым водородом. Затем кипятят в течение 1 ч. с обратной флегмой. При охлаждении выпадают в осадок белые кристаллы. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино3,4,5-триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208-210°С.

Пример 5. 19,8 г 3,5-диметокси-4-оксибензойной кислоты покрывают слоем 80 мл бензола, затем прикапывают 12,0 г тионилхлорида и 5 капель пиридина. Смесь нагревают на водяной бане при 80°С до прекращения газообразования. После охлаждения добавляют 17,7 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида и смесь кипятят на водяной бане до прекращения газообразования. После охлаждения отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают, после чего обесцвечивают с активированным углем из абсолютного этанола. Получают Ы-2-циклогексиламиноэтил-3,5-диметокси-4-оксибензоатгидрохлорид с т. пл. 21ГС.

Пример 6. 2,12 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты покрывают слоем 10 мл толуола, затем добавляют 1,19 г тионилхлорида. Нагревают с обратной флегмой до прекращения газообразования. Полученный раствор добавЭлементариый анализ полученных соеднненнй прнведен в табл. 2

ляют к суспензии 1,8 г циклогексиламкноэтанолгидрохлорида в 3 мл толуола и нагревают с обратной флегмой до прекращения газообразования. После охлаждения отфильтровывают кристаллы, промывают абсолютным этанолом и перекристаллизовывают после обесцвечивания с активированным углем из 96%-ного этанола. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл.210°С.

Пример 7. 6,3 г 2-хлор-5-сульфамоилбензоилхлорида и 4,4 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида нагревают с обратной флегмой

в 50 мл абсолютного этилацетата. Затем раствор концентрируют и остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из метанола. Получают N-2циклогексиламиноэтял - 2 - хлорсульфамоилбензоатгидрохлорид с т. пл. 216°С.

Пример 8. 1,7 г натриевой соли 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, 1,45 г N-2-хлорэтилциклогексиламингидрохлорида и несколько кристаллов йодида натрия смещивают с 30 мл диметилформамида. Затем нагревают

на водяной бане в течение 24 ч. После охлаждения отсасывают кристаллы и фильтрат концентрируют. Остаток после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из 96%-ного этанола. Получают N-2-оксиТаблица 2 этилциклогексиламино - 3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208-210°С. Пример 9. При охлаждении раствор 1,05 г 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана добавляют к раствору 0,8 г М,Ы-карбонилдиимидазола в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям. Затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 45 мин при 50°С и после этого упаривают. К маслянистому остатку добавляют 0,8 г циклогексиламиноэтанолгидрохлорида и 20 мл абсолютного толуола и затем нагревают с обратной флегмой. -После охлаждения высаживают кристаллы. Их после обесцвечивания с активированным углем перекристаллизовывают из этанола. Получают N-2-оксиэтилциклогексиламино-3,4,5 - триметоксибензоатгидрохлорид с т. пл. 208-210°С. Аналогично получают следующие соединения, приведенные в табл. 1, 2. Формула изобретения 1. Способ получения аминоэфиров общей формулы I АС- Q-(CHj) N-H - СН где Ас - бензоилгруппа, замещенная минимум двумя атомами галогена, низщей алКИЛ-, низшей алкокси-, окси-, нитро- и/или сульфамоилгруппой, фенилацетил-, р-фенилпропионил- или уФ ннлбутирилгруппа, замещенная одним или несколькими атомами галогена, низщей алкил-, низщей алкокси-, ОКСИ-, нитро- или сульфамоилгруппой, или остаток замещенной гетероциклической карбоновой кислоты, содержащей минимум один гетероатом азота, кислорода или серы; п -целое число от 2 до 4; А - водород или низщая алкилгруппа; В - алкилгруппа с 1-6 атомами углерода, фенил- или бензилгруппа, которая может быть замещена одной или несколькими алкоксии/или оксигруппами, или А и В вместе с соседним атомом углерода образуют циклоалкильное кольцо с 3-7 атомами углерода, причем в случае, если А - метилгруппа, В не может быть фенилгруппой, или их солей, о ттем, что соединение общей личающиися формулы II - (II) подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III Y-(CHj)NH-CH В где Ас, п, А и В имеют указанные значения; X - оксигруппа, галоген или группа Y - оксигруппа или группа О-Me, где Me - металл; или X - группа О-М.е и Y - галоген или сульфонилоксигруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где X - хлор, и соединения общей формулы III, где Y - группа О-Me, процесс проводят при 50-130°С и присутствии органического растворителя, например, ацетонитрила или бензола. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где X - хлор, с соединением общей формулы III, где Y - оксигруппа, процесс проводят в присутствии газообразной хлористоводородной кислоты и органического растворителя, например этилацетата. 4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где X - оксигруппа, с соединением общей формулы III, где Y - группа О-Me, процесс проводят в присутствии сильной кислоты, например п-толуолсульфокнслоты, п органического растворителя, например ацетонитрила или бензола. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент СССР № 213413, М. Кл.2 С 07С 93/10, 1969, выданный инофирме «Циба-Акциенгезельшафт, Базель, Швейцария (прототип).