Ющим выделением целевого продукта в виде основания или соли, причем в случае, когда Rs представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или в тетразолиль-(5)-ную группу, ее превращают в остаток R2, а когда Y представляет собой ацильный остаток, его отщепляют известным способом.
Остаток, который может быть переведен в карбоксильную группу, преимущественно представляет собой этерифицированную карбоксильную группу, карбоксиамидную группу или нитрильню группу, а кроме того, карбоксильную группу в форме ее соли с неорганическими и органическими основаниями. Труппой, которая может быть переведена в тетразолиль-(5)-ный остаток, является преимущественно нитрильная группа, имидоэфирная группа или амидиновая группа.
Соединениями общей формулы III с реакцнонноспособной сложноэфирной группой Z являются галогениды, четвертичные соли присоединения этих соединений, например с пиридином, и легко расщепляемые сложные эфиры сульфокислот, например тозилаты, брозилаты.
Исходные соединения, соответствующие общей формуле II, могут быть получены, например, в результате сульфоамидирования 4-алкил-2-нитробензойной кислоты или производных этой кислоты с последующим восстановлением. Соответствующие тетразолильные соединения получаются в результате взаимодействия нитрилов с азидами.
Описываемый способ осуществляют при температурах, в интервале между 60 и 180°С, причем наиболее благоприятно проводить реакцию в присутствии избыточного количества компонента реакции, обладающего основными свойствами. Избыточное количество основного компонента реакции одновременно служит для связывания кислоты, выделяющейся в свободном состоянии в процессе реакции. Однако для этой цели также могут быть использованы и другие неорганические или органические основания, или соединения, реагирующие подобно основаниям. В качестве примера могут быть указаны углекислые соли щелочных металлов, окись кальция, триэтиламин, диметиланилин и пиридин. Взаимодействие компонентов реакции может быть осуществлено как в отсутствии, так и в присутствии инертных растворителей или разбавителей, причем наиболее целесообразно использовать для указанной цели ароматические углеводороды, этиленгликоль, монометиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметилформамид и диметилсульфоксид.
В том случае, когда Нз представляет собой этерифицированную карбоксильную, карбоксиамидную или нитрильную группу, то эту группу непосредственно после проведения реакции переводят в карбоксильную группу известными способами посредством гидролиза, предпочтительно в щелочной среде.
Когда желательно получить соответствующее формуле I соединение с Нг, представляющим собой тетразолиль-(5)-ную группу, соответствующие соединения, в которых Ra обозначает нитрильную груипу, имидоэфирную группу или амидиновую группу, можно обработать непосредственно после проведения реакции азотистоводородной кислотой, предпочтительно солями этой кислоты. Взаимодействие проводят в среде инертного растворителя, предпочтительно в среде диметилформамида. Отщепление ацильного остатка Y производят посредством щелочного омыления, предпочтительно гидроокисями щелочных металлов.
Неочищенные продукты, соответствующие по формуле I, могут быть очищены посредством растворения в гидроокисях щелочных металлов с последующим осаждением разбавленными минеральными кислотами.
Полученные в соответствии с описываемым способом продукты посредством обработки неорганическими или органическими основаниями известными способами могут быть переведены в соответствующие соли. Физиологически безвредными солями являются, в частности, соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммонийные соли, которые могут быть получены известными способами, например, в результате взаимодействия с гидроокисью натрия, гидроокисью калия, водным раствором аммиака или с соответствующими углекислыми солями.
Соответствующий настоящему изобретению способ более подробно поясняют приводимые ниже примеры.
Пример 1. 4-Изопроиил-2-бензиламино-5сульфамоилбензойная кислота.
1 г 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловой кислоты нагревают в течение 3 час при температуре 120°С с 2 мл беизилхлорида в 10 мл диметилформамида. После охлаждения реакционную смесь разбавляют 10 мл воды, доводят до щелочной реакции посредством прибавления 2 н. раствора соды и производят экстрагирование эфиром. Водную фазу обрабатывают активированным углем, производят фильтрование и фильтрат подкисляют соляной кислотой. Неочищенный продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метилового спирта и воды.
Выход 0,70 г (52% от теории). Температура плавления продукта 233-234°С.
Применяемые в качестве исходного материала 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловую кислоту получают следующим образом.
5 г 4-изопропил - 2-бром - сульфамоилбензойной кислоты вводят в взаимодействие в автоклаве с 60 мл жидкого аммиака, причем реакцию проводят в течение 12 час при 100°С. Реакционную смесь растворяют в воде, обрабатывают активированным углем, производят фильтрование н фильтрат доводят до кислой реакции посредством прибавления 2 н. раствора соляной кислоты. Выделившийся в осадок неочищенный продукт растворяют в этиловом
эфире уксусной кислоты, органическую фазу промывают водой, сушат и подвергают сильному упариванию. В результате прибавления хлороформа происходит кристаллизация 4-изопропил-5-сульфамоилантраниловой кислоты. Температура плавления полученного продукта составляет 235-238°С (разл.).
Аналогичным образом получаются:
4-этил-2-фурфуриламино-5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 228°С;
4-этил - 2-тениламино-5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 227-228°С (из этилового спирта);
3-этил - 4-сульфамоил - 6-тетразолил(5)-1Ыфурфуриланилин; т. пл. 179-180°С (из этилового спирта);
З-этил-4 - сульфамоил-6 - тетразолил(5)-.Мбензиланилин; т. пл. 237-239°С (из смеси ацетона и этилового спирта);
4-изопропил-2-фурфуриламино - 5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 180-183°С (разл.) (из метилового спирта и воды);
4-изопропил-2 - тениламино - 5-сульфамонлбензойная кислота; т. пл. 194-197°С (разл.) (из смеси метилового спирта и воды);
4-бутил-2фурфуриламино - 5-сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 239-240°С (из смеси ацетона и этилового спирта);
4-бутил-2-(2-фурилэтиламино)-5 - сульфамоилбензойная кислота; т. пл. 227-228°С (из смеси ацетона и этилового спирта);
4-бутил - 2-тениламино-5-сульфамоилбензойиая кислота; т. пл. 229-230°С (из смеси ацетона и этилового спирта);
3-этил-4-сульфамоил - 6-тетразолил(5)-Ы-тениланилин; т. пл. 196-198°С (из смеси этилового спирта и воды);
3-изопропил - 4-сульфамоил-6-тетразолил (5) N-тениланилин; т. пл. 194-195°С (разл.) (из этилового эфира уксусной кислоты).
Исходные соединения получают по следующей методике.
А. 4-Алкил-2-бромбензонитрил.
1 моль 4-алкил-2-броманилина диазотируют в растворе серной кислоты при температуре от О до 5°С. Затем прозрачный охлажденный льдом раствор диазониевой соли прибавляют по каплям к нагретому до 60°С раствору цианида меди, который приготавливают из 1,5 моль кристаллического сульфата меди и 6 молей цианида натрия. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 2 час при температуре 60°С и оставляют стоять в течение ночи. Окрашенный в коричневый цвет осадок отсасывают и сразу подвергают перегонке с водяным паром. Дестиллат экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные метиленхлоридные растворы промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого водой и сушат. Остаток, образовавш:ийся после упаривания растворителя, подвергают фракционной перегонке в вакууме.
Б. 4-Алкил-2-бромбензойная кислота.
50 г 4-алкил-2-бромбензонитрила нагревают в течение 1 час при температуре 130°С со смесью, состоящей из 130 мл концентрированной серной кислоты и 40 мл воды. После этого к реакционной смеси прибавляют еще 100 мл воды и в течение 2 час поддерживают температуру на уровне 160°С. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться, выливают в ледяную воду и отфильтровывают образовавшийся при этом осадок. Еще влажный продукт растворяют в 300 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия, производят экстрагирование хлористым метиленом, водную фазу обрабатывают животным углем и затем подкисляют соляной кислотой.
Полученный продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.
В. 4-алкил-2-бром-5 - сульфамоилбензойная кислота.
50 г 4-алкил-2-бромбензойной кислоты нагревают в течение 2 час при температуре 100°С совместно с 150 мл хлорсульфоновой кислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в лед и отфильтровывают выделившийся в осадок сульфохлорид. Полученный продукт еще во влажном состоянии вводят при температуре 20°С в 500 мл концентрированного раствора аммиака и смесь выдерживают в течение ночи. Затем прозрачный раствор обрабатывают активированным углем и некоторое время упаривают в вакууме с целью удаления основного количества аммиака. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выделившийся в осадок неочищенный продукт, после чего перекристаллизовывают его из разбавленного этилового спирта.
Г. З-алкил-6-тетразолил (5) -бромбеизол.
0,1 моль 4-алкил-2-бромбензопитрила растворяют в 200 мл диметилформамида, к приготовленному раствору прибавляют 20 мл воды, 0,12 моль азида натрия и 0,12 моля хлористого аммония и полученную смесь нагревают при перемешивании в течение 15 час при температуре 100°С. Непосредственно после этого пронзводят отгонку растворителя в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. растворе гидроокиси натрия. Полученный раствор экстрагируют хлористым метиленом, обрабатывают углем н подкисляют ледяной уксусной кислотой. Выделившийся в осадок неочищенный продукт отфильтровывают и сушат.
Д. 3-алкил-4-сульфамоил-6 - тетразолил(5)бромбензол.
З-алкил-6-тетразолил (5) -бромбензол сульфохлорируют двукратным весовым количеством хлорсульфоновой кислоты. После полного завершения реакции реакционную смесь выливают в лед и отфильтровывают выделившийся в осадок сульфохлорид. Еш,е влажный продукт при температуре 20°С вводят в концентрированный раствор аммиака и смесь выдерживают в течение ночн. Прозрачный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают и фильтрат несколько упаривают в вакууме. Затем раствор подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают выделившийся в осадок продукт и перекристаллизовывают его из смеси метилового спирта и воды.
Формула изобретения
Способ получения производных З-алкил-4сульфамоиланилнна обш,ей формулы
-:НН-((И,„-Б1
где RI - фенильный, фурильный или тиенильный остаток;
R2 - карбоксильная группа или тетразолил-(5)-остаток;
R4 - линейный или разветвленный алкильный остаток, содержаш,ий от 2 до 5 атомов углерода, а п обозначает число 1 или 2, или их солей, отличающийся тем, что соединение обш,ей формулы
Е
NH,
II
Y-HSO S - Е
25
где Нз имеет значения, указанные выше для R2 или представляет собой группу, которая может быть переведена в Кг,
R4 имеет вышеуказанное значение, Y - водород или ацильный остаток, подвергают взаимодействию с соединением обш,ей формулы
Z-(CH2)n-R,,III
где RI и п имеют вышеуказанное значение, а Z - реакциониоспособная сложноэфирная группа, при температуре 60-180°С,
с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли, причем в случае, когда Ra представляет собой группу, которая может быть переведена в карбоксильную или тетразолиль-(5)-ную группу, ее превращают в остаток R2, а когда Y представляет собой ацильный остаток, его отщепляют известным способом.
