"Способ получения производных изотиазола или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D275/02 

1

Настояи1,ее изобретение относнтся к способу нолучения иовых нроизводиых изотиазола, о6ла} ающ1 х фар.макологической активностью и которые могут найти нрименение в медициие.

Известна реакция S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами с образованием гуанидинов 1.

Согласно настоящему изобретению оиисывается осиованный на известной реакции сиособ иолучення нроизводных изотиазола обИ1,ей формулы 1

,.,.т,

/Ш.ННСГ

NHR «2

где Ri, R2, Нз и R4 - водород, метил или этил, нричем RI, RS и грунна

CH.

замещают 3,4 или 5 ноложения изотиазольного кольца, или ii солей, или и оптических изомеров.

Сиособ заключается в том, что соединение общей формулы И

RI Ц-Нт/СН Ш

ЪГ / К

S

I где Z -CONHR4. CSNИR4, RO -C-NR, или

I

RS - и где R - ннзншй алкил, а Ri, R2, RS и R4 имеют вышеуказаиные значения.

или его соль подвергают взаимодействию с а.ммнаком или амином обН1,ей формулы 111

HaNR,III

где R - метил или этил, с иоследующнм выделением целевого продукта в виде основания или соли, или оитических изомеров. Иредночтнтельно иснользованне исходиых

I соединений, где Z группа RO-С NR3 или

I

и где R является метилом, этилом, пропилом или бутилом.

Для аминолиза согласно изобретению могут использоваться соли или комплексные соединения аммиака или аминов, которые выделяют аммиак или амин общей формулы III в процессе реакции, например сульфат аммония, ацетат метиламмония, гексаметилентетрамин.

Предлагаемый процесс проводить при охлаждении, и при комнатной температуре, или при нагревании, нормальном или иовышенном давлении, в растворителе или без растворителя, в ирисутствии катализатора или конденсирующего агента, или без него. Можно проводить процесс и в атмосфере ииертного газа, например азота.

Целевые продукты могут быть получены в виде оснований или в виде их солей. Полученные основания могут быть переведены в соли обработкой кислотой.

Соли могут быть переведены в другие соли или в соответствующие основания обработкой, например щелочами или ионообменными смолами.

Наиболее удобно выделение в виде кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы I могут быть солями неорганических кислот, например хлористоводородной, бромистоводородиой, серной, фосфорной, азотной, или хлорной кислоты, или органических кислот, например алифатических, циклоалифатических, циклоалифатически-алифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических или гетероциклически-алифатических карбоновых или сульфоновых а ислот, примерами которых могут быть муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, иировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-амииобеизойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, метансульфо-, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогенбензолсульфокислота, толуолсульфо1кислота, нафталинсульфокислота, сульфаниловая кислота или N-циклогексилсульфамииовая кислота.

Эти и другие соли могут быть использованы и для очистки полученных оснований.

Смеси изомеров, например, рацематы могут быть разделены на их оптически активные d и /-формы путем перекристаллизации из оптически активных растворителей или путем обработки рацемической смеси оптически активной 1КИСЛОТЫ, предпочтительно в присутствии растворителя. В качестве таких кислот могут использоваиы d и /-винные кислоты, оптически активные формы яблочной кислоты, миндальной кислоты.

Пример.

Смесь из 5,0 г гидройода 1,2-диметил-3-(3метил-4-изотиазолил) -метил -2-изотиурония и 25 мл 30%-него раствора метиламина в этаноле оставляют на 16 час при комнатной температуре и затем упаривают. Твердый остаток иерекристаллизовывают из смеси метанола и этанола и получают М,Ы-диметил-Ы (3-метил - 4-изотиазолил)-метилгуанидингидройод формулы

N-СНз

Ж.-СНз

т. ил. 208-21 ГС. Выход 89,7%.

Исходную тиомочевину получают следующим образом. 6,4 г 4-амииометил-З-метилизотиазола подвергают взаимодействию с 3,7 г метилтиоизоционата в бензоке. Через 20 мин раствор упаривают, твердый остаток растирают с гаксаном и фильтруют. После перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом получают

М-метил-Ы-(3-метил-4 - изотиазолил)-метил тиомочевину формулы

CHjiiгСН } НСКНШз

.Л 11 1 N

т. пл. 138-143°С.

Формула изобретения

Способ получения производных изотиазола общей формулы I

1

Кз

IHR4 В,

где RI, R2, Ra и R4 - водород, метил или этил,

,,

причем RI, Ra и группа CH2NHC

NHR,

замещают 3,4 - или 5 положения изотиазольного кольца,

или их солей, или их оптических изомеров, отличающийся тем, что соединение обП1,ей формулы II

RI

.у-и,

где Z -CONHR4, CSNHR4, RO

I

или RS-C NR3 и где R - иизщий алкил, а RI, R2, RS и R4 имеют выщеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы 1П

H.NR,III

где R - метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или оптических изомеров. 5 Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: 6 1. Вейганд - Хпльгетах. Методы эксперимента в органической химии, М., «Наука, 1968, с. 512.