Способ получения 6-аза3н-1,4-бензодиазепинов или их солей или четвертичных оснований Советский патент 1978 года по МПК C07D471/04 A61K31/5513 

Кг - атом водорода, низкомолекуляриая алкильная группа, замещенная в случае необходимости циклоалкильным радикалом с числом углеродных атомов 3-6, низкомолекулярная алкеиильная группа, циклоалкильная группа из 3-6 углеродных атомов, ннзкомолекулярная оксильная группа, бензильпая группа, алифатическая ацильная группа с числом углеродных атомов 2-6 или моно- или дизамещенная в случае необходимости у атома азота низкомолекулярпым алкильным радикалом амипоалкпльная группа с числом углеродных атомов 2-7, нричем два алкпльных радикала вместе с атомом азота могут образовывать также 5-7-членное гетеропиклическое кольпо, которое может содержать также атомы азота или кислорода;

Z - атом азота или группа NO;

А - атом кислорода или атом серы или группа NR5, группа NORs, грунпа NH-NHRs или два атома водорода, причем группировки -N(Rg)-С(А) - -CHR4 - могут присутствовать также в форме изомеров (ARr,) -CHR4- или N-(Rs)-С-(AR4)CH-, где Ri и RS имеют указанные значения.

В соответствии с указанным патентом эти соединения получают путем взаимодействия соединения общей формулы

(Л

где W - атом кислорода или группа NH

или iNOH;

Ri, Ra, RS и Rs имеют указанные значения, с соединением общей формулы

А II Вб-С-СНИ -Х i3

где R4 имеет указанные значения;

А - атом кислорода или серы, или два атома водорода, или группа NRsl

Re - оксигрунна, атом галогена, нилкомолекулярная алкоксигруппа, меркаптогруппа, низкомолекулярная алкилмеркантогрупиа, аминогруппа или низкомолекулярная алкиламиногрупиа, причем структурный элемент - С (А) Re в целом может быть также нитрильной группой;

X - аминогруппа или атом галогена. Этот способ осуществляют как в присутствии растворителя, так и без него. В качестве растворителя могут быть использованы такие полярные растворители, как спирты, диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диметилформамид, пиридин и хинолин. Однако было обнаружено, что наиболее высокие выходы целевого продукта имеют место при проведении процесса в расплаве пмидазола.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта путем снижения образования примесей. Это достигается тем, что предлагаемый способ осуществляют в расплаве имидазола. Расплав имидазола преимущественно применяют в таком количестве, которое 1-5 раз нревосходит количество соединения, соответствующего формуле 3. Время реакции составляет, например, 15-100 мин.

В большинстве случаев при реакции даже в случае применения значительного избытка компонента формулы 3 во взаимодействие вступает не более 60-70% соединения, отвечающего формуле 2. Однако не вступившее во взаимодействие соединение формулы 2 может быть достаточно проста отделено от продукта реакции и вновь введено во взаимодействие. Для этой цели

неочищенный продукт реакции, в котором кроме соединения формулы 1 также содержится не вступившее в реакцию соединение формулы 2, растворяют, например, в десятикратном количестве ацетона и нрибазляют 6 н. изонропанольный раствор соляной кислоты в избыточном количестве. В этом случае продукт реакции, соответств ющий формуле 1, осаждается в виде солянокислой соли. Добавляя воду из маточиого раствора выкристаллизовывают неиспользованное соединение, соответствующее формуле 2, которое затем снова может быть возвращено в процесс.

Когда при осуществлении предлагаемого способа полученные соединения образуются в форме аддитивных солей с кислотами, эти соединения обычнымн снособами могут быть переведены в свободные основания, например в результате обработки

веществами, обладающими основнымн свойствами (аммиаком, содой, гидроокисью натрия), в среде обычного растворителя пли разбавителя (например, в среде метилового или этилового спирта).

Пример 1. Смесь, содержащую 17 и 2-(о-хлорбензоил)-З-амино-б - диметиламинониридина и 15 г имидазола, расплавляют, затем при перемешивании при 100- 115° С порциями прибавляют 15 г солянокислой соли, метилового эфпра глицина в течение 15 мин. Затем реакционную массу дополнительно перемешивают в течение 75 мин нри 110° С. Далее к реакционной смеси добавляют 50 мл метилового

спирта и массу выливают в 200 мл воды. При этом осаждается густой сиропообразный нродукт. Жидкость над этим продуктом декантируют, сиропообразный продукт растворяют в 200 мл ацетона и раствор

обрабатывают активированным углем. Непосредственно после этого раствор упаривают в вакууме и полученный остаток растворяют в 100 мл горячего толуола. При охлаждении происходит кристаллизация соединения, которое затем еще раз перекристаллизовывают из этилового спирта к получают 5- (о-хлорфенил) -6-аза-7-диметиламино-1,2-дигидро- ЗЯ - 1,4 - бензодиазепинон-(2), т. пл. 242-243° С.

Пример 2. Реакцию осуществляют аналогично способу, описанному в примере 1, исходя из 102 г 2-бензоил-3,6-диаминопириднна, 130 г имидазола и 130 г солянокислой соли метилового эфира глицерина.

Метанольный раствор (800 мл) отделяют фильтрованием от нерастворившейся частн (декетопиперазин), затем концентрируют под вакуумом до объема 200 мл. При охлаждении выкристаллизовывается чистый целевой продукт - 5-фенил-6-аза-7амино-1,2-дигидро-5Я - 1,4 - беизодиазепиион-(2), выход 60 г (54% от теоретического), т. пл. 242-244° С.

Если эту реакцию проводить не в имидазоле, а в растворителе, ранее обычно применявшемся для этой реакции, например в 200 мл пиридина, а далее ее вести согласно описанному, то иутем хроматографии в тонком слое определяется наличие лишь нескольких процентов целевого продукта, который не удается выделить в чистом виде. Главным образом образуется высокоилавкий продукт, который согласно данным анализа и определения молекулярного веса является димером целевого продукта.

Исходный продукт - 2-бензоил-3,6-диаминопиридин - получают следующим образом.

Раствор 180 г 2-бензоил-3-нитро-б-хлорпиридина и 80 г аммиака в 1 л спирта нагревают в автоклаве 5 ч до 100-120° С. Реакциоииый раствор выпаривают досуха, остаток иереиосят в 1,5 л ацетона и фильтруют. Прибавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты и 3 л воды, выкристаллизовывавшийся продукт реакции (2-бензоил-3-нитро-6-аминопиридин) промывают водой, выход 161 г, т. пл. 196-198° С.

153 г 2-бензоил-3-нцтро-6-аминопиридииа в 900 мл диоксана гидрируют в присутствии 20 г никеля Ренея при 40 атм и 60-70° С. Катализатор отделяют фильтрованием под вакуумом и фильтрат обрабатывают 6 н. раствором ПС1 в этаноле. Отфильтровывают иод вакуумом выкристаллизовавшийся гидрохлорид 2-бензоил3,6-диаминопиридина и промывают ацетоном. Затем растворяют в небольшом количестве воды, подщелачивают раствором едкого натра, при этом осиоваиие сначала выпадает в виде масла, которое потом кристаллизуется. Кристаллы отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из спирта, выход 84 г, т. пл. 100- 102° С.

Формула и 3 о б ;р е т

: Н И Я

Способ получения 6-аза-5Я-1,4-беизодиазепинов или их солей, или четвертичных оснований по иатенту СССР Л 548208, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, процесс проводят в расплаве имидазола.