Способ получения замещенных 1-бензил3,4-дигидроизохинолинов Советский патент 1977 года по МПК C07D217/24 A61K31/472 

ными, которые отделяются как легко кристаллизующиеся вещества от трудно кристаллизующихся 1-беизильных осиоваиий.

Пример 1. 4-Метоксиацетофенон.

Смесь 108 г анизола, 112 г уксусного ангидрида и 5 г йода нагревают до 150°С (в бане), иока ис начнется отгонка образуюн|,енся уксусной кислоты {температуру в нарах ноддерживают в пределах 118-120°С). Через 3 час реакционную массу охлаждают, прибавляют небольшое количество бисульфита натрия, отгоняют избыток уксусного ангидрида и анизола, а остаток иерегоняют в вакууме. Выход 84,9 г (56,6%), т. кин. 140--14ГС ири 15 мм рт. ст., т. ил. 36-37°С (из нетролейиого эфира). Не встуиивщий в реакиию анизол вновь может быть иснользован для ацетилироваиня.

Пример 2. 3-(3,4-Диметоксифенил)-этилтиоамид 4-метоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 0,7 г гомовератриламина, 0,6 г п-метоксиацетофеиоиаи 0,25 г серы нагревают нри 165--175°С (в бане) в течение 3 час. Продукты реакции иосле охлаждения хроматографируют на колонке с окисью алюминия II степени активиости. Вымывают последовательно иетролейным эфиром, нетролейным эфиром с бензолом (3:1), (1:1), бензолом, бензолом с хлороформом (1:1) и хлороформом. Пз фракций нетролейного эфира с бензолом (1:1) нри отгонке растворителей получают тиоампд в виде вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося нри добавлении петролейиого эфира. Выход 0,85 г (75,9%), т. ил. 44-45,5°С.

Пайдено, %: С 66,39; Н 6,65; N 3,82; S 9,50.

CisHssNOaS.

Вычислено, %: С 66,11; Н 6,72; X 4,05; S 9,27.

Пример 3. 1-(4-Метоксибензил)-6,7-днметокси-3,4-дигидроизохииолин и 1-(4 - метоксибеизоил) - 6,7-диметокси-3,4 - дигидроизохинолин. Смесь 0,47 г тиоамида (пример 2), 3 мл сухого хлороформа и 1,5 мл хлорокиси фосфора нагревают 2,5 час ири кипении реакционной массы. Растворитель и избыток хлорокиси фосфора отгоияют в вакууме, остаток иромывают 3-4 раза эфиром (50 мл), растворяют в 20-25 мл воды, экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10%иым раствором гидрата окиси аммония и сиова экстрагируют эфиром (70-80 мл). При отгонке последних иорций эфира нолучают маслообразное вещество (0,35 г, 85,3%), иредставляющее собой по даииым хроматографии в тонком слое смесь двух компонентов, которая при стоянии в течение двух-трех дней кристаллизуется. Вледно-желтые кристаллы 1- (4-метоксибензоильного)производного отделяют, иромывают на фильтре нзопропиловым спиртом (5-6 мл) и сущат, т. пл. 103,5- 105°С. ,29 (окись алюминия И степени активности, система четыреххлористый углерод-хлороформ-этиловый сиирт, 100:40:2).

Пайдено, %: С 70,04, 70,17; Н 5,67, -5,69; N 4,14, 3,88.

Ci9H2oN04.

Вычислено, %: С 70,15; П 5,80; N 4,30. Из фильтратов выделяют иекристаллическое 4-метоксибензильиое ироизводное, R;: 0,43. В дальнейшем сиитезе для превращения в тетрагидронронзводное и N-метилтетрагндропропзводное оба соединения применяют без разделения.

11 р и м е р 4. 3,4-Диметоксиацетофеион, ацетовератрон.

Смесь 138 г вератрола, 109 мл уксусного ангидрида и 5 г йода нагревают, перемешивая, при 140-150°С (в бане). Через 2 час от начала реакцин начинают отгонку уксусной кислоты (температура в парах около , к концу реакции в течение доиолиительиых 2 час темиературу в бане повышают до 170-180°С). Затем реакционную массу перегоняют в вакууме. Отбирают фракцию, кипящую при 147-148°С при 15 мм рт. ст. Выход 118,5 г

(65,5%), т. пл. 43-45С. При повторной нерегоике головиой фракции выделяют иепрореагировавщий вератрол, который может быть

вповь использован в реакции ацетилирования.

Пример 5. (3-(3,4-Диметоксифеннл) - этилтиоамид-3,4-диметоксифеннлуксусной кислоты. Смесь 2,8 г гомовератрила.мнна, 2,3 г ацетовератрона и 1,16 г ромбической серы нагревают 3,5 час ири 165-170 С (в бане) при иеремси1ивании, иомещая реакционную массу в

баню, иредварительно нагретую до 148-150°С. После охлаждения реакционную массу хроматографируют на окиси алюминия И степени активности. Вымывают последовательно петролейиым эфиром с бензолом (1 : 1), бензолом

с хлороформом (80:20), (1:1) и хлороформом. Из бензольных фракций, а также из первых фракций бензола с хлороформом (80:20) выделяют (контроль в тонком слое окиси алюмииия II степени активиости) искомый

тиоамид. Выход 3,79 г (79,1%). Тиоамид иредставляет собой вязкое маслообразное вещество, кристаллизующееся при добавлении петролейного эфира, т. ил. 49-51 С. Пайдено, %: 63,99, 63,76; П 6,82, 6,65; N

3,64, 3,09; S 8,79, 8,60. CsonasNO S.

Вычислено, %: С 64,00; П 6,67; N 3,73; S 8,53. Пример 6. 3,4-Дигидропаиаверин и 3,4дигидропапаверальдин.

Раствор 1,2 г тиоамида (пример 5) в 6 мл сухого хлороформа смешивают с 2 мл хлорокиси фосфора, а затем кипятят 3 час с обратным холодильииком. Реакциоиную массу

концентрируют в вакууме, остаток иромывают эфиром (50 мл), растворяют в воде (15- 20 мл), экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10%-ным раствором гидрата окиси аммония и выделившееся основаиие извлекают бензолом (200 мл) и хлороформом (100 мл). При отгонке растворителей получают 1,0 г (91,6%) вязкого маслообразного остатка, который при стоянии в течение 3-4 дней кристаллизуется. Его обрабатывают

эфиром (15-20 :лл) и кристаллы 3,4-дигидро