Способ получения 1-изопропиламино-3-/4-(2алкоксикарбониламиноэтокси)-фенокси/-пропанолов-2 или их солей, рацематов, или оптически активных антиподов Советский патент 1977 года по МПК C07C271/16 A61K31/165 C07C233/18 C07C269/06 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ИЗОПРОПИЛАМИНО-3- 4-(2-АЛКОКСИКАРБОНИЛ/МИНОЭТОКСИ)-ФЕНОКСИ -ПРОПАНОЛОВ-2 ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

вой кислотой, например сильной ароматической сульфоновой кислотой, например бензолсульфоновой, 4-бромбензолсульфоновой или 4толуолсульфоновой кислотой; Z предпочтительно означает хлор, бром или йод.

Процесс проводят обычным образом. Применяя реакционноспособный сложный эфир в качестве исходного продукта, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основного средства конденсации и/или с избытком амина. В качестве основных средств конденсации можно использовать, например, гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия, карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия, и алкоголяты щелочных металлов, например метилат натрия, этилат калия и третбутилат калия.

Процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.

Целевой продукт выделяют в виде солей, используя для этого такие кислоты, как например галогенводородные кислоты, серная, фосфорная, азотная, хлорная кислоты, алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная парааминобензойная, антраниловая, параоксибепзойная, салициловая или парааминосалициловая кислоты, метилен-бис-(2-оксинафтойная), метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислоты, галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафтилсульфоновая кислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Целевой продукт может быть выделен в виде рацемата или оптически активного антипода.

Смеси изомеров (смеси рацематов), которые получают в зависимости от физических и химических свойств, могут быть оазделены на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых рацемата, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Получаемые рацематы можно разделять известными способами, например путем перекристаллизации из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов, или путем реакции с оптически активными кислотами, причем образуются соли соединения, которые разделяют, например, ввиду их различной растворимости на диастереомеры, из которых под воздействием соответствующего средства можно выделить антиподы. Подходящими оптически активными кислотами являются, папример L- и D-формь винной кислоты, ди-отолилвинной, яблочной, миндальной, камфаросульфоновой или хинной кислоты.

Пример 1.4,1 г 1,2-эпокси-3- 4-(метоксикарбониламиноэтокси)-фенокси - пропана смешивают с 4,1 мл изопропиламина и 2,5 мл изопропанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в 2 моль хлористоводородной кислоты и смесь промывают дважды эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроокисью натрия и экстрагируют метиленхлоридом. После сушки и упаривания остаток растворяют в этилацетате и содержащий НС1

эфир добавляют до установления значения рН 4. Гидрохлорид отфильтровывают и выделяют после перекристаллизации из ацетона. Получают 2,6 г гидрохлорида 1-изопропиламино-3- 4-(2- метоксикарбониламиноэтокси)-фенокси -пропанола-2.

Точка плавления 108°С. Структуру определяют, применяя ЯМР.

Пример 2. Исходный продукт получают

следующим образом. 20,0 г гидрохлорида N,Nдибензил-2-хлорэтиламина и 27,6 г карбоната калия смещивают в 250 мл ацетонитрила. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин и добавляют 13,8 г 4-бензилоксифенола, после чего, размещивая, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После фильтрации и упаривания остаток перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 18,4 г l-(N,N-дибeнзилaминo)2- (4-бензилоксифенокси) -этапа.

Структуру определяют, применяя ЯМР. Полученный продукт растворяют в 185 мл 95%-ного этанола и 5,5 мл концентрированного НС1. После гидрирования над Pd (С-катализатором, фильтрации, упаривания и перекристаллизации из изопропанола) эфира получают 5,8 г 4-аминоэтоксифенола. Точка плавления 175°С. Структуру определяют, применяя ЯМР.

Полученный 4-аминоэтоксифенол и 6,3 г бикарбоната натрия смещивают в 25 мл воды и охлаждают на водяной бане. Размещивая, добавляют 5,3 г метилового эфира хлоругольной кислоты. Смесь размещивают при комнатной

температуре в течение 3 ч и затем экстрагируют хлористым метиленом. Слой хлористого метилена высушивают и упаривают. Полученный таким образом продукт затем гидролизуют с 2М раствором гидроокиси натрия в течение ночи. Смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. После сущки и упаривания получают 3,9 г 4-метоксикарбониламиноэтоксифенола в виде желтого масла. Структуру определяют, применяя ЯМР.

Полученный таким образом параметоксикарбониламиноэтоксифенол растворяют в 30 мл эпихлоргидрина и добавляют 1,8 г карбоната натрия. Смесь нагревают с обратным

холодильником в течение 2 ч. После фильтрации и упаривания получают 4,1 г 1,2-эпокси-З(4-метоксикарбопиламиноэтоксифенокси)-пропанола-2 в виде масла, которое кристаллизуется. Точка плавления 65°С. Структуру определяют, применяя ЯМР.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-изопропиламино-З 4-(2-алкоксикарбониламиноэтокси) - фенокси - пропанолов-2 формулы I

OCHaCHCHjNHCHiCHj) ОН

(1)

OCH,CH,NHCOOK

где R - метил или этил, или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, от л ич а ю и1и и с я тем, что соединение формулы II

X

I

ЕОСОКНСЫ СНгОЧ УоСНгСН-СНг

где R имеет указанные выше значения;

X -гидроксильная группа;

Z - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир гидроксильная группа, или X и Z вместе образуют эиоксигруппу, подвергают взаимодействию с изопропиламином, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии основания или в избытке исходного изопропиламипа.

3.Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве основания используют гидроокись, карбонат или алкоголят щелочного металла.

4.Способ по пп. 1-3, отличающийся тем, что процесс проводят в органическом растворителе, например изопропаноле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. К. Болер, Д. Пирсон, «Органические синтезы, ч. 1, изд. «Мир, М., 1973, стр. 529- 530 - прототип.