(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (128 г 57%-ного гидрида натрия в масляной суспензии, иромытой тетрагидрофураном 3,16 моль) и 4,67 л обезвоженного диметилсульфоксида, охлажденного до О-5°С. После добавления фильтрата в течение 20 мин в суспензию вводят 676 г (3,31 моль) иорошкообразного йодида триметилсульфония, затем смесь нагревают до комнатной температуры. Далее в смесь добавляют по каплям в тел чение 1 час 168 мл воды с целью разложения избыточного количества гидрида и переметим вают смесь enj;e в течение 1 час. Затем ее вводят в 43 л смеси льда с водой и несколько раз экстрагируют изопропиловым эфиром Смешанные экстракты промывают водным насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. В результате удаления растворителя при пониженном давлении получают промежуточный продукт Б виде маслянистой жидкости с выходом 575 г (78%). Исследование методом ядерного магнитного резонанса (СОСЦ), пи.ки-части/млн. (б) 3,0 (2Н эпоксида); 3,9 (1Н эпоксида); 4,3 (1Н группы ОН); 4,8 (2Н группы CHgOH); 5,0 (2Н бензила); 7,05 (2Н-€4,05 пиридина) и 7,3 (5Н фенила). Пример 2. 2-Фенил-4Н-пиридо 3,2- 1,3диоксин-6-эпоксиэтан. А. 6-Оксиметил-2 - фенил - 4Н - пиридо 3,2 d 1,3-диоксин. К перемешанной суспензии 31 г (0,2 моль) 2,6-бис-(оксиметил)-3-оксиниридииа в 101 мл (1 моль) бензальдегида при температуре 20-25°С добавляют по каплям в течение 45 мин 56,7 г (0,4 моль) алкоксибортрифторида. Смесь перемешивают при комнатной температуре ъ течение 2 час, и избыточное количество бензальдегида удаляют при пониженном давлении. Полученный остаточный продукт после выдерл ки его при комнатной температуре вводят в 75 мл 10-молярного вводного раствора гидрата окиси натрия, и полученный продукт экстрагируют двуххлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, выпаривают в вакууме до получения объема 10 мл и двуххлористый метилен разбавляют н-гексаном. Выкристаллизованный сырой продукт фильтруют и высушивают, выход его составляет 37,4 г (77%), температура плавления продукта составляет 85-89°С. Последуюш,ая очистка заключается в перекристаллизации из смеси ацетона с н-гексаиом, в результате чего получают 22,1 г очищенного продукта с температурой плавления 114- 118°С. Вычислено для CuHigOsN, %: С 69,13; Н 5.39; N 5,76. Найдено, %: С 69,21; Н 5,43; N 5,70. Б. 6-Формил-2-фенил-4Н-пиридо 3,2-й 1,3 диоксин. К суспензии 38,8 г (0,4 моль) активированной двуокиси марганца в 400 мл бензола добавляют 48,6 г (0,2 моль) 6-оксиметил-2-фенил-4Н-пиридо 3,2-с 1,3-диоксина в 250 МЛ того же растворителя, и смесь перемешивают с одновременным нагреванием с обратным холодильником в течение ночи. Далее смесь фильтруют в горячем состоянии (50°С) и фильтрат выпаривают в вакууме до получения маслянистой пены, выход которой составляет 49,7 г. Этот промежуточный продукт очищают посредством хроматографического разделения с использованием колонки, наполненной силикагелем 1 кг силикагеля с размером частиц 60-200 мещ (0,25-0,075 мм); размер колонки 8X75 см, причем получаемый продукт элюируют этилацетатом. Элюаты смешивают и выпаривают досуха, получая продукт в количестве 11,75 г с температурой плавления ПО-114°С. Вычислеио для CuHnOsN, %: С 69,71; Н 4,60; N 5,80. Найдено, %: С 69,57; Н 4,69; N 5,73. В. 2-Феиил-4Н-пиридо 3,2-с 1,3-диоксин-6эпоксиэтан. К смеси метилида диметилоксосульфония, полученного путем нагревания смеси 132 мг (13 ммоль) гидрида натрия с 1,67 г (13 ммоль) хлорида триметилсульфония в 20 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям 2,4 г (10 ммоль) 6-формил-2-фенил-4Нпиридо 3,2-й( 1,3-диоксина в 10 мл обезвоженного тетрагидрофурана, в ходе чего поддерживают температуру смеси, равную . После добавления раствора к смеси в течение 1 час перемешивают при 55°С еще в течение 1,5 час. Реакционную смесь выпаривают и вакууме до получения 10 мл, добавляют по ка-плям 25 мл воды в атмосфере азота и полученный промежуточный продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают продукт в виде маслянистого твердого вещества в количестве 2,45 г. Исследование методом ядерного магнитного резонанса: (CDCU): пики-части/млн, (б); 3,1 (2Н эпоксида); 4,0 (1Н эпоксида); 5,19 (2Н 1,3-диоксина); 6,1 (1Н диоксина); 7,2 (Сц и 0$ пиридина); и 7,28 (5Н фенила). Пример 3. 2,2-Диметил - 4 - пиридо 3,2 d 1,3-диоксин-6-эпоксиэтан. А. 2,2-Диметил-6-оксиметил-4Н-пиридо 3,2d 1,3-диоксин. В 250-миллилитровую колбу, снабженную олодильником, сушильной трубкой, термометром и магнитной мешалкой, вводят 3,0 г (19,3 ммоль) 2,6-бис-(оксиметил)-3-оксипиридина, 45 мл (362 моль) 2,2-диметоксипропана, 60 мл диметилформамида и 30 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты, и полученную смесь нагревают при 110-115°С в течение 2,5 час. Затем в смесь добавляют бикарбонат натрия (500 мг), и желтую реакционную смесь охлаждают до комнатной темперауры. Эту смесь фильтруют и фильтрат ввоят в смесь 100 мл воды со 100 мл этилацетата, эту смесь перемешивают в течение 20 мин. Органический слой отделяют, водный слой насыщают хлористым натрием, затем экстрагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные экстракты высушивают над безводным сульфатом магния, после чего выпаривают, в результате получают желтый маслянистый продукт в количестве 3,47 г. 514 мг образца остаточного маслянистого продукта в 15 мл смеси этанола с водой (в соотношении 1 : 1) подвергали обработке 1 мл 5%-кого раствора уксусной кислоты, и перемешивают в течение трех часов. Этот раствор подш,елачивают до величины рН 8 путем добавления 5%-ного раствора бикорбоната натрия и основную часть этанола удаляют при пониженном давлении. Остаточный продукт насьщают хлористым натрием, и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные, высушенные над сульфатом магния экстракты выпаривают досуха, Б результате чего получают требуемый продукт в количестве 332 мг в виде желтого маслянистого вешества.
Результат исследования методом ядерного магнитного резоналса (CDCIs): пики-части/млн, (б) 1,5 (6Н группы 2 СНз); 4,6 (2Н группы СН); 4,8 (2Н-СН2 диоксина) и 7,0 и 7,25 (2Н-С4, Сб пиридина).
Б. 2,2-Диметил-4Н - пиридо 3,2 - d 1,3 - диоксин-6-карбоксальдегид.
Смесь 4,55 г (52,5 ммоль) активированной двуокиси марганца в 160 мл бензола, содержащейся в колбе, снабженной обратным холодильником, и ловушкой лерегонной колбы Дина и Старка, нагревают с обратным холодильником до тех пор, пока через ловушку не удалялось примерно 88 мм бензола. К полученной суспензии, оставшейся в колбе, добавляют 2,06 г (10,5 ммоль) 2,2-диметил-6-оксимeтил-4H-пиpидo 3,2-d 1,3-диоксина в 20 мл бензола, нагрев продолжают еще в течение 3 час. Эту смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до получения маслянистого продукта, который выкристаллизовывают, получая продукт в количестве 1,85 г. Дальнейшую очистку осуществляют путем перекристаллизации из гексана, в результате чего получают 1,3 г чистого продукта с температурой плавления 78,5-79°С.
Вычислено для СюНцОзЫ, %: С 62,2; Н 5,7; N 7,3.
Найдено, %: С 62,1; Н 5,8; N 7,2.
Исследование методом ядерного магнитного резонанса:
пики-части/млн, (б) 1,6 (6Н групп 2 СНз); 4,9 (2Н-СНг) 7,2 и 7,8 (2НС4 Сз пиридина); и 9,9 (1Н-СНО).
В. 2,2-Диметил-4Н - пиридо 3,2 - ,3- диоксин-6-эпоксиэтан.
384 мг 50%-ного гидрида натрия, находящегося в масляной суспензии, промывают пентаном в атмосфере азота с целью очистки его от масла. К очищенному от масла гидриду натрия добавляют 10 мл диметилсульфоксида, полученную суспензию нагревают до температуры 65-70°С в течение 45 мин. РасiBop охлаждают до температуры от -5 до -8С, добавляют к нему 20 мл тетрагидрофурана. Затем к нему добавляли 1,92 г (1,5 ммоль) йодида триметилсульфония в 15 мл диметилсульфоксида, и спустя примерно одну минуту добавляют 1,3 г (6,7 ммоль) 2,2 - диметил - 4Н - пиридо 3,2 - af диоксина в
15 мл тетрагидрофурана. Охлаждение продолжают в течение Шмии, а затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. К ней добавляют воду (30 мл) и диэтиловый эфир (40 мл) и водный диметилсульфоксндный слой отделяют, после чего его экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты соединяют друг с другом, высушивают над сульфатом магния, и выпаривают, в результате чего получают 1,11 г продукта в виде желтого масла.
Вычислено для CuHi2 OsN, %: С 63,8; Н 6,3; N 6,8.
Найдено, %: С 63,2; Н 6,3; N 6,6. Исследование с помощью спектра ядерного
магнитного резонанса: (СОСЦ) пики-части/(млн.) (б) 1,56 (6Н группы 2 СНз); 3,03 (2Н эпоксида); 3,9 (Ш эпоксида); 4,87 (2Н СНг) и 7,05 (2Н С4, Са ииридина).
Пример 4. Используя ъ качестве исходных продуктов бензофенон и ацетофенон вместо бензальдегида и осуществляя процесс таким же образом, как описано в примере 2А-В, иолучают соответственно 2,2-дифенил4Н-пиридо 3,2-й 1,5-диоксии-6-эпоксиэтан и 2метил-2-фенил-4Н-пиридо 3,2-ё 1,3 - диоксин6-эпоксиэтан.
Примерами аддитивных солей кислот соединений, полученных по способу изобретения, могут служить следующие соли общей
формулы
СН
г
}О.Н.
СН
Ж-С(Ш,)з- соль
S
I он.
Точка плавления, °С
Соль 120,5-124
Лаурат 121,5-122,5
Пальмитат 134,5-135,5
Капроат 141-142,5
Пропионат
Ацетат 157-159
Фенилацетат 166,5-168 125,5-126,5
Стеарат
5 131,5-132,5
Нонаноат 124-125
Деканоат
Формула изобретения
Способ получения производных пиридина 60 общей формулы
WO
i OCHj Н - СНг
:N 0 где W - бензил, когда Z означает водород, или V и Z смеете цзятые, образуют остаток ацеталя или ксталя, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы ZGGH5: - CHO где W и Z вместе взятые образуют остаток ацеталя или кеталя и когда W означает бензил, то Z означает триметилсилил, подвергают взаимодействию с йодистым или хлористым триметилсульфонием в присутствии гидряда натрия и диметилсульфоксида и/или тетрагидрофурана, полученный при этом проду {т обрабатывают водой, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внима нпе при экспертизе: 1. Патент США № 3442912, кл. 260-348, 1969. Приоритет по признакам: 26.12.73: W - бензил, Z - водород, W и Z взятые вместе образуют остаток ацеталя. 09.10.74: W и Z взятые вместе образуют кеталь.
