Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1977 года по МПК C07D233/88 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

последующей хроматографической очистки на колонке с силикагелем при элюировании смесью изопропилового спирта и эфира, а затем смесью изопропилового спирта и этанола получают 18 г целевого продукта с т.пл. 133-135° СJ, Найдено,%: С 47,0; Н6,1; N 22,0

Вычислено,%: С 46,8; Н 6,3; N 21,9.

П р и м е р 2. Получение N, N - бис - | 2 - (4 метил 5 - имидазолил) - метштгио - этил j мочевины.

Смесь 4 - метил - 5 - .(2 - аминозтил) гаометил - имидазола (8,55 г) и 1,1 - карбонила диимидазола (2,70 г) нагревают при 100° С 1ч. После охлаждения и обработки горячей водой получают твердое вещество, которое отфильтровьгеают и промьюают последовательно.этанолом, водой и метанолом. После перекристаллизации из смеси метанола и зфира получают целевой продукт с т.пл. 225-228° С.

Найдено,%: С 48,6; Н6,7; N 22,3; S 17,4

С15Н24Мб052

Вычислено,%: С 48,9; Н 6,6; N 22,8; S 17,4.

Смесь 4 - метил 5 - (2 - аминоэтил). тиометил - имидазола (1,6 г) и 1,1 - карбонила диимидазола (0,5 г) в диметилформамиде(12мл) кипятят с обратным холодильником до затвердевания смеси. После охлаждения к ней добавляют диметилформамид и получеьшую суспензию фильтруют. Получают твердый продукт, который промывают последовательно водой, этанолом и эфиром и перекристаллизовьшают из диметилформамида, выход 0,52 г, т.пл. 230-234° С.

П р и м е р 3. Получение W - циан N , N -бис - 2 - (4 - метил - 5 - имидазолил) метилтио - этил j - гуанидина.

а)Смесь 4 - метил - 5 - (2 - аминоэтил) тиометил - имидазола (1,71 г) и диметилциандигаоимидокарбоната (0,36 г) нагревают на водной бане 4ч. После добавления ацетонитрила получают кристаллический продукт (0,9г); т.пл. 99-90°С.

б)Раствор 4 - метил - 5 - (2 - аминоэтил) тиометил - имидазола (6,8 г) и диметилцианднтиоимидокарбоната (1,36 г) в пиридине (6мл) кипятят с обратным холодильником 7 ч. После концентрирования и растирания с ацетонитрилом получают кристаллический , продукт (2,0 г), т.пл. 93-96° С.

П р и м е р 4. Получение N, N - бис - 4- (5 имидазолилбутил) - тиомочевины.

Раствор 4 - (4 - аминобутил) - имидазола (5,6 г) и сероуглерода (1,6 г) ,в этаноле (60мл) выдерживают при комнатной температуре 2 ч и кипятят с обратным холодильником 6ч. Остаток после концентрирования кристаллизуют из водного этанола, затем из смеси этанола с эфиром и получают твердый продукт (5,8 г), который перекристаллизовьшают из большого объема ацетонитрила и получают целевое соединение; тлл. 137-138°С.

Найдено,%: С 56,1; П 7,4; N 26,1; S 9,8

CisH24N6S

Вычислено,%: С 56,2; Н7,6; N26,2; 510,0.

П р и м е р 5. Получение N, N - бис г 2 - (3 бром 2 - йлшдадме-гилтил; -; этил - N циангуанидина.

Раствор нитрита натрия (2,38 г) в воде (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси 3 .амино - 2 - оксиметилпиридина (4,8 г), водной бромистоводородной кислоты (48%-ная, 10 мл) и вх)ды (5 мл) при 0-5 С. Полученный раствор соли диазония добавляют к горячему раствору бромистой меди (1) (2,5 г) в 60%-ной бромистоводородной кислоте. После прекращения выделения азота смесь нагревают на водяной: бане 1/2 ч, разбавляют- в9дЬй--и насыщают -се едорвдом. 11оеле фильтрования, концентрирова1шя до небольщого объема и экстракции хлороформом получают 3 бром - 2 - оксиметйлпиридаш (4,8 г), который растворяют в водной бромистоводородной кислоте (48%-ная, 50 мл), к раствору добавляют хлоргидрат цистеамина (3,22 г) и кипятят с обратным холодильншсом 6 ч. После концентрирования и перекристаллизации из вод1ного этанола получают дибромгидрат 2 - (2 - аминоэтил) - тиометил - 3 бромпиридина (6,1 г), т.пл. 252-254°С.

Найдено,%: С 23,6; Н 3,4; N 6,7; S 7,9

C8HiiBrN2S

Бычислено,о:С23,5; Н 3,2; N6,9; 57,8.

При реакции диметилциандитиоимидокарбоната с 2 - ((2 - аминоэтил) - тиометил - 3 - бромпиридином, проводимой как описано в примере 3 (6), получают целевое соединение (1,1 г); т.пл. 118119° С.

Найдено,%: С40,0; Н3,8; N15,9; Вг29,5; S 11,9

Cj8H2oN6Br2S2

Вычислено,%: С 39,7; Н3,7; N15,4; В г 29,4; 511,8.

П р и м е р 6. Получение N, N - бис - (2 - (2 пиридилметилтио) - этил - N - циангуанидина.

При реакции 2 - (2 - иминоэтил) - тиометил пиридина с диметилциандитиоимидокарбонатбм, проводимой как описано в примере 3 (б), получают целевое соединение, т.пл. 78-80° С.

Пайдено,%: С 56,2; Н5,7; N 21,9; S 16,5

С18Н22 б32

Вычислено,%: С 55,9; Н5,7; N 21,7; 5 16,6.

П р и м е р 7. Получение N, N - бис - 2 - (2 тиазолилметилтио) - этил - N - циангуанидина.

Раствор 2 - 1(2 - аминоэтил) - тиометил ттиаэола (1,7 г) и диметилциандитаоимидокарбоната (0,68 г) в пиридине (10 мл) нагревают на водяной бане 6 ч, затем кипятят с обратным холодильником также 6 ч. После добавления амина (0,3 г) нагревают с обратным холодильником еще 6 ч. После концентрирования и хроматографической очистки на колонке с силикагелем получают делевое соединение (0,25 г), т.пл. 66-68° С.

Найдено,: С 42,0; Н 4,6; N 21,0

С14Н18 б54

Вычислено,%; С 42,2; Н4,6; N21,1.

Примере. Получеш1е N - бензолсульфойил N ,N - бис - 2 -(4- метил - 5 - имидазолил) метилтио - этил - гуанидина.

Смесь 4 - метил - 5 - (2 - аминоэтил) тиометил - имидазола (4,7 г) и N - беизолсульфонилбисдиметилтиоимидокарбоната (3,6 г) нагревают при 140-150° С 1 ч. Полученный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью этиладетата и этанола (3:2). По лучают стекловидный продукт (5,5 г), содержащий небольшое количество этанола.

Шйдено,%:.С49,6; Н5,8; S 13,3

С25 29 7О23з+1% этанола.

Вычислено,: С49,7; Н 5,8; S 18,7.

П р и м е р 9. Реакцией смеси 3 - (2 аминоэтил) - тиометил - изотиазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях аналогичных примеру 3 (б) получают N - циан - N , N - бис - (3 - изотиазолилметилтио) - этил - гуанидин.

При реакции следующих соединений:

3 - (2 - аминоэтил) - тиометил - изоксазола;

2 - (2 - аминоэтил) - тиометил - 1, 2, 4 триазола;

2 - (2 - аминоэтил) - тиометил - 5 - амино 1,3,4- тиадиазола и

2 - (2 - аминоэтил) - тиометил - 3 - оксипиридина аналогичным способом с диметилциандитиоимидокарбонатом получают соответственно следующие продукты:

N - циан - N , N - бнс - 2 - (3 изоксазолилметилтио) этил. - гуанидин;

N - циан - N , N - бис - 2 - (3 - 1, 2, 4 триазолилметилтио) - этил - гуанидин;

N - циан- N, N - бис - {2- ( 6 - амино 2 3, 4- тиадазолил) - метилтио - этил - гуанидин;

N - циан - N , N - - 2- (3- окси - 2пиридил) - метилтио - этил j - гуанидин.

Пример 10. При реакции 2 - (3 - аминопропил) - оксазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б) получают N - циан N , N - бис - 3 - (2 - оксазолил) - тиопропил гуанидин.

Пример 1. При реакции 4 - 2 - (2 аминоэтил) - тиоэтил - имидазола и диметилциандитиоимидокарбоната в условиях примера 3 (б)

получают N - циан - N , N - бис - 2 - 2 - (4 имидаэолил) - этил - тиоэтил J - гуанидин.

П р и м е р 12. В условиях примера 1 с применением в качестве исходных продуктов сероуглерода и 3 - (2 - аминоэтил) - тиометил изоксазола или 2 - (2 - аминоэтил) - тиометил - 3.- оксипиридина получают N , N - 5ис 2 - (3 изоксазолилметилтио) - этил - тиомочевину или N , N - бис - 2 - (3 - окси - 2 - пиридил) метилтио - этил - тиомочевину.

гле У - е р 13. При реакции 4 - метил - 5 - (2 аминоэтил) - тиометил - имидазола и N - метансульфонилбисдиметилтиоимидокарбоната в условиях примера 8 получают N - метансульфонил - N ,

N - бис - J 2 - (4 - метил - 5 - имиддзолил) метилтио - ЭТИЛ} - гуанидин.

Формула,изобретения

20

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы (I)

(RiNH),

где RI - грущ1а формулы Het25 (CH2)mZ(CH2)n, Het - имидазол, ниридин,

тиазол, изотиазол, оксазол, изооксазол, триазол шти

тиадиазол, возможно замещенный алкилом Cj-С4,

гидроксилом, галоидом или аминогруппой;

Z - сера или метилен; 30т-0,1 или 2;

П - 2 или 3 при условии, гго гл + П - 3 или 4:.

X - сера, кислород или группа NY, где У циан или SOjRj. где Rj - алкил Ci-C4 или фенил; 35отличающийся тем, что соединение общей формулы (И) ,,

где Е - сера, группа (AS) 2, А - алкил Ci-C4, или (имидазолил) 2; подвергают взаимодействию с 40 амином общей формулы (III)

RiNH2

где RI имеет указанные значения, при 20-160° С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Houben-Weyl. Methoden der ofganischen Chemie. - G. Thieme Verlag. Stutgart, Band IX, 1955,885.