№,
где Ri, R2, Rs имеют вышеуказанное значение;
Обращение вызванной резерпином гипотермии на мышах
Rii - атом хлора или брома, гидроксильная или алкоксигруппа, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III
H2N- (CR4R5) х- (CReRr) Y- (CR8R9)z NH-RioIII
где R4-Rio имеют вышеуказанные значения,
или с его солью с последующим выделением
целевого продукта в виде основания или соли.
Таблица
Анальгетическоё, миорелаксантное и каталептическое действия различных производных тиаизохромана общей формулы I на мышах после введения
В качестве примера остатка основного характера
- (CR4R5) х- (CReRy) Y- (CRsRs) z-NH-Rio в обшей формуле I могут быть указаны группы:
Таблица 2
3-н-пропиламинопропиловая, 3-циклогексиламинопропиловая, 4-метиламино-4-метилпентил- (2), 4-н-пропиламино-4-метилпептил- (2). 4-н-бутиламипо-4-метилпентил- (2), 4-н-гексиламино-4-метилпентил- (2),
4-изобутиламино-4-метилпентил- (2), 4-изопропиламино-4-метилпентил- (2), 4-8гор.-бутиламино-4-метилпентил-(2), 4-циклогексиламино-4-метилпентил- (2), 4-бензиламино-4-метилпентил- (2), 4-а-фенэтиламино-4-метилпентил- (2), 4-р-фенэтиламино-4-метилпентил-(2).
Таблица Острая токсичность на мышах LDj мг/кг
В качестве аминов общей формулы III, получаемых уже известными способами, могут быть использованы:
1-амино-З-н-пропиламинопропан (т. кип. 75-77°С/14 мм рт. ст.);
1-амино-З-циклогексиламинопропан (т. кип. 116°С/15 мм рт. ст.);
2-метиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 58-62°С/13 мм рт. ст.);
2-н-пропиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 75--78°С/14 мм рт. ст.);
2-м-бутиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 88-93°С/12 мм рт. ст.);
2-н-гексиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 83-87°С/0,1 мм рт. ст.);
2-изобутиламин-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 87-89°С/15 мм рт. ст.);
2-изопро пиламипо-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 70-75°С/15 мм рт. ст.);
2-вгор.-бутиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 90-94°С/15 мм рт. ст.);
2 - циклогексиламино-4-амино-2-метил:пентан (т. кип. 135-140°С/15 мм рт. ст.);
2-бензиламипо-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 150-155°С/14 мм рт. ст.);
2-а-фенэтиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 100-105°С/0,5 мм рт. ст.);
2-р-фенэтиламино-4-амино-2-метилпентан (т. кип. 101 -105°С/0,2 мм рт. ст.);
Взаимодействие соединений общей формулы И, в которой Rii - атом галогена, с аминами обиюй формулы III или их солями целесообразно ведут в присутствии акцепторов галогенводорода, например, примененных для данной реакции- аминов общей формулы III,
третичных аминов, щелочей или карбонатов щелочных металлов при температурах от 0°С до температуры кипения соответствующей реакционной смеси, предпочтительно в диапазоне О-25°С.
Подготовку реакционных смесей производят или путем отсасывания труднорастворимых аминов, или упариванием отделенной органической фазы, или тем и другил способом.
0
Взаимодействие соединений общей формулы II, где Rn - алкоксигруппа, с аминами обпдей формулы III осупхествляют при повышенной температуре, например при температуре кипения соответствующей реакционной смеси.
5 После окончания реакции сырые амиды получают посредством отсасывания или путем упаривания извлеченных реакционных растворов.
Взаимодействие соединений общей формулы II в случае, когда Rn - атом галогена или
0 алкоксигруппа, с аминами общей формулы III целесообразно ведут в присутствии органических растворителей, например ароматических углеводородов, таких как беизол или толуол, парафтиювых углеводородов, такпх как н-гексап, галоидипованных углеводородов, таких как четыреххлористый углерод пли трихлорэтилен, низших алифатических кетонов, таких как ацетон или метилэтилкетон, или спиртов, например этанол или изопропанол, или же в
0 смеси этих растворителей с водой.
В результате взаимодействия соединений обигей формулы II, в которой Rn - гидрокси,т, с аминами общей формулы III в присутствии соответствующих водоотщепляющих агентов, например дициклогексилкарбодиимида, тоже получают в инертных органических растворителях амиды общей формулы I.
Полученные вышеописанным способом продукты можно легко очищать путем перекристаллизации из соответствующих органических раствопителей, наиример этанола, изопропанола, бензола, н-гексана, бензина или их смесей .
Посредством кристаллизации в некоторых
5 случаях можно производить разделение на такие изомерные соединения, которые обладают неодинаковой растворимостью и температурой илавления.
Полученные соединения общей формулы I
0 можно переводить в соответствующие соли известным способом путем реакции с эквимолярными или избыточными количествами физиологически совместимых неорганических или органических кислот, например соляной, бро5мистоводородной, йодистоводородной, -серной, азотной, фосфорной, муравьиной, уксусной, иоопионовой. дихлоруксусной, бензиловой, бензойной, янтарной, салициловой, щавелевой, малоновой, адипиновой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной или аскорбиновой.
0
В случае, если амиды общей формулы I при разделении смеси выделяются в виде труднокристаллизующихся масел или смазок, то путем взаимодействия этих продуктов в соответствзющих органических растворителях, напррмер в этаноле или изопропаноле, с физиологически совмеетимыми неорганичеекими или органическими кислотами можно получать соответствующие кристаллические соли.
Гидрогалогениды соединений основного характера общей формулы I можно иолучать непосредственно, если соедине:кия обш,ей формулы II, где Rn означает атом галогена, взаимодействуют с эквимоляоными количествами аминов общей формулы III всоответствующих органических растворителях, наири 1ер в бензоле, галоидированных углеводородах или - иртах.
Поскольку соединения общей формулы I содержат один или несколько асимметрических атомов углерода, то они обычно получаются в виде раиематов. Последние при необходимости можно разделять на их стереоизомерные формы. Но можно вводить в реакцию в их оптически активных формах также соединения общей формулы П, а также, если они содержат один или несколько асимметрических атомов углерода, соединения обптей фопмулы 1П.
Пример 1. В слспензию 13,5 г 3-хлоркарбонил-6,7 - диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксида в 150 мл толуола добавляют по капле пои паботаюгией мещалке и охлаждении льдом раствор 9.9 г 2-т1иклогексиламино-4-амино-2-метилпентана в 25 мл , а затем, тоже при охляжденин раствор 2,0 г гидроокиси натрия в 50 мл воды. Смесь пепемеитивают затем в продолжении 2 час ПРИ обычной температуре и экстрагируют ВОДНУЮ фазу тол олом.
Маслянистая фракиия, остаюидаяся после упаривания объединенных толуольных растворов, застывает при охлаждении и затире на н-гексане, образуя беспветные коистяллы с температурой воспламенения 119-123°С.
В результате кристаллизапии из н-гексана - бензола С3:1) получают изомерные ФОРМЫ А, В, С 3-Г4-циклогексиламино-4-метилпентил(2)-карбамоил -6,7 - диметокси-1-тиаизохроМЯП-1Л-ДИОКСИЛЯ.
A.9,4 г (40,2% от теории) с т. воспл. 121 -124°С.
B.3.1 г (13,2% от теории) с т. воспл. 12Р-1ЯГС.
C.5,3 г (22,6% от теории) с т. воспл. 153-154°С.
Анализы С2зНзбН2Об5 (мол, вес 468,6) даны ниже, %:
Н
N
Пример 2. Смесь из 9,1 г 3-карбометокси6,7-диметокси - 1 - тиаизохроман-1,1-диоксидл, 5,9 г 2-метиламино-4-амино-2-метилпентаиа и 40 мл бензола при непрерывном помешивании нагревают в течение 1 час до кипения, после чего отсасывают раствор. Из фильтрата выпадают беспветные кристаллы, которые подвергают отсасыванию, промывке бензолом и сущкс (6,2 г). После перекристаллизапии из изопропанола получают 3,5 г (29,2% от теории)
бесцветных кристаллов 3- 4-метиламино-4-метклпентил - (2) - кapбaмoил -6,7-димeтoкcи-lтиaизoxpoмaн - 1,1 - диоксида с температурой воспламеиония 157-162°С (А). Бе-нзольный маточный раствор упаривают, а промытый водои и высущенный остаток (4,9 г) перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3.9 г (32,5% от теории) бесцветных кристаллов 3- 4-метиламино-4-метилпентил- (2) -карбамоил -6,7-диметокси-1-тиаизохром аи-1,1-диоксида
с температурой воспламенения 151 - 153°С (Р Анализ CisH28N206S (мол. вес 400,5), %:
N
Н
7,06
8,01
6,99 7,90 6,9.3 7,15
6,81
7,8е 7,28
Аналогичным образом получают из 9,1 г 3-карбметокси-6,7-диметокси -1-тиаизохроман1,1-диоксида и 5,9 г 2-метиламино-4-амино-2метилиентана в присутствии трихлорэтилена 3,8 г (31,7% от теории; фракция А) и 4,3 г (36,9% от теории; фракция В) 3- 4-метиламино-4-метилпентил- (2) - карбамоил - 6,7 - димотоа си-1-тцаизохрома«-1,1-диоксида.
Пример 3. В суспензию 36,0 г 3-хлоркарбоцил-6,7-димстокси-1-тиаизохроман -1,1-диоксида в 340 мл толуола добавляют по капле при помешивании и охлаждении льдом и температуре 2-10°С раствор 18,2 г 2-метиламипо-4-амино-2-метилпентана в 60 мл толуола, а затем раствор 5,8 г гидроокиси натрия в 150 мл воды. После этого смесь перемешивают в продолжении 2 час при обычной температуре. Выделившиеся кристаллы отсасывают, толуольную фазу отделяют и сгущают. После перекристаллизации объединенных сырых продуктов из изопропанола получают 38,9 г (72,6% от 5 теории) 3-Г4-метиламино-4-метил1пентил-(2)карбамоил -6,7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1диоксида с температурой воспламенения 145-15ГС. Анализ Ci8n28N2O6S (мол. вес 400,5), %:
N
Н
8,01
6,99
53,98
7,06 8,05 6,79 53,98 7,18
Аналогичным образом из 13,6 г 3-хлоркарбонил-6,7-диметокси -1 - тиаизохроман-1,1 -диоксида и 7 г 2-метиламино-4-амино-2-метилпентана в присутствии изопропанола получают 13,7 г (68,5% от теории) 3- 4-метиламино-4метилпентил-(2)-карбамоил -6,7 - диметокси1,1-тиаизохроман-1,1-диоксида.
Аналогичным образом из 6,8 г 3-хлоркарбонил-6,7-диметокси -1- тиаизохроман-1,1-диоксида в присутствии бензола при температуре 18-25°С получают 6,3 г (63,1% от теории) 3- 4-метиламино-4-метилпентил- (2) -карбамоил -6,7-диметокси -1- тиаизохроман-1,1-диоксида. Аналогичным образом из 13,6 г 3-хлоркарбонил -6,7- диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксида, 7,0 г 2-метиламино-4-амино-2-метилпентана и 21 г карбоната калия в присутствии четыреххлористого углерода и воды образуется 4,4 г (22,0% от теории) 3- 4-метиламино-4метилпентил - (2) -карбамоил -6,7-диметокси-1 тиаизохроман-1,1-диоксида. Аналогичным образом из 6,8 г 3-хлоркарбонил-6,7-диметокси-1-тиаизохроман - 1,1-диоксида в присутствии ацетона и 3,5 г 2-метиламино-4-амино-2-метилпентана получают 5,7 г (57,1% от теории) 3- 4-метиламино-4-метилпентил-(2)-карбамоил -6,7 -диметокои-1-тиаизохроман-1,1-диоксида. Аналогичным образом путем нагрева 6,8 г 3-хлоркарбонил-6,7-диметокси-1-тиаизохроман1,1-диоксида и 7,0 г 2-метиламино-4-амино-2метилпентана в 100 мл безводного бензола с последующим отделением выделившегося при этом моногидрохлорида 2-метиламино-4-амино2-метилпентана получают после перекристаллизации из изопропанола 5,65 г (56,5% от теории) 3 - 4-метиламино - 4 - метилпентил- (2) карбамоил -6,7-диметокси-1 -тиаизохроман-1,1диоксида. Полученный вышеописанным способом 3-Г4метиламино-4-метилпентил- (2) -карбамоил -6, 7-диметокси-1 -тиаизохроман-1,1 -диоксид выделяется, в зависимости от условий реакции, в различных изомерных формах, температуры плавления которых находятся в интервале 140-168°С. Пример 4. В раствор 4,15 г сырого 3-метил-3- 4-метиламино-4-метилпентил - (2) -карбамоил -6,7-диметокси -1- тиаизохроман-1,1-диоксида, приготовленного из 3-метил-З-хлоркарбонил -6,7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксида и 2-метиламино-4-амино-2-метилпентана аналогично примеру 3, в 300 мл изопропанола добавляют по капле при 50°С 1 мл концентрированной азотной кислоты. После охлаждения получают 1,9 г (39,8% от теории) 3-метил-З 4-метиламино-4-метилпентил -(2) - карбамаил -6,7-диметокси-1 -тиаизохроман-1,1 -диоксида с температурой воспламенения 167-171°С. Анализ CigHsiNsOgS (мол. вес 477,5), %: Вычислено Найдено
Пример 5. Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения: 3- 4-н-пропиламино-4-метилпентил- (2) -карбамоил -6,7диметокси - 1 - тиаизохроман - 1,1 - диоксид, С2оНз2Н2Об5; мол. вес 428,5, температура воспламенения 114-116°С.
3-: 4-н-бут1Иламино-4-метиллентил- (2) -карбамоил -6,7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диПример 6. Аналогично примеру 4 получают следующие соли:
Нитрат 3- 4-метиламино-4-метилпентнл(2)-карбамопл -6.7-диметокси - 1 - тиаизохроман-1,1-диоксилп; С:8Н2рЫзО95, мол. вес 463,5, температура воспламенения 117°С.
Гидросульфит 3- 4-метиламино-4-метилпентил-(2) - карбамоил -6,7-диметокси-1-тиаизооксид, C2iH34N206S, мол. вес 442,6, температура воспламенения 117-121°С. 3- 4-н-гексиламино-4-метилпентил- (2) -карбамоил - 6,7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксид, С2зНз8№Об5, мол. вес 470,6, температура воспламенения 88-94°С. 3- 4-изобутиламиио - 4 - метилпентил-(2)карбамоил -6,7-диметокси-1 -тиаизохроман -1,1диоксид, C2jH3;N20GS, МОЛ. вес 442,6, температура воспламенения 80-83 С. 3- 4-изопропиламино - 4-метилпентил-(2)кар бамоил -6,7-диметоксн-1-тиаизохроман-1,1диоксид, C2oH32N2O6S, мол. вес 428,5, температура воспламенения 72-80 С. 3- 4-бтор.-бутиламино - 4-метилпентил- (2) кар бамоил -6.7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1диоксида, С21НзА%055, мол. вес 442,6, температура воспламенения 95-100°С. 3- 4-р-фен5тиламино - 4-метилпентил-(2)карбамоил -6,7-диметокси-1 -тиаизохроман-1,1 диоксид; C25H3 N2OsS, мол. вес 490.6, температура воспламенения 115-118°С (А); 140- (В). 3 - 4 - бензиламино-4-мстилпентил- (2) -карбамоил - 6,7-димстокси-1-тиа зохромав-1,1-диоксид; С 4Нз2К-:Об5, мол. вес 476,6, температура воспламенения 107-110 0 (А); 112-114°С (В); 164-166°С. 3- (4-циклогексиламинопроиилкарбамоил) -6, 7-диметокси - 1 - тиаизохромаи - 1,1-диоксид; CjoHsoNoOeS, мол. вес 426,5, температура воспламенения 80-88С. 3-(3- н - пропилам15нопропилкарбамоил) -6,7диметокси - 1 - тиаизохроман - 1,1 - диоксид; С17Н2бН20б5, мол. вес 386,5, температура воспламенения 107-109°С. 3-метил-3-f4 - метиламино-4-метилпентил(2)-карбамоил -6,7-диметокси - 1-тиаизохроман-1,1-диоксид; CmHanNrOeS. мол. вес 414,5, температура воспламенения 78-80°С. 3-метил-3- 4-н - бутиламино-4-метилпентил(2)-карбамоил - 6,7 - диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксид; С22Нз4 2Об5. мол. вес 454,6, температура воспламенения 102-111°С. 3-метил-3- 4-изобутиламино-4-метилпеитил(2)-карбамоил - 6,7- диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксид; C22H34N206S, мол. вес 454,6, температура воспламенения 101 - 105°С. 3-метил-3-(3 - циклогексиламиноиропилкарбамоил)-6,7-диметокси - 1-1 - тиаизохроман-1,1диоксид; С 1Нз2Н2Об5, мол. вес 440,6, температура воспламенения 74-78°С. 3-метил-3- (З-н-пропил а минопропил карбамоил) - 6,7-диметокси-1-тиаизохроман-1,1-диоксид; Ci8H28N2O6S, мол. вес 400,5, температура воспламенения 112-117°С.
хроман-1,1-диоксида; Ci8H2gN20ioS2, мол. вес 498,6, температура воспламенения 174-185°С.
Фумарат 3- Г4-метиламино-4-метилпентил(2)-каобамоил -6,7-диметокси - 1 - тиаизохроман-1,1-диоксида; С22Нз1М20 п5, мол. вес 515,6, температура воспламенения 217-220°С.
Фумаоат 3-Г4-сб-фензтиламино-4-метилпентил - (2) - карбамоил -6,7-диметокси-1-тиаизор
(, 3
-fj
V х , (1
А, g X 6 N H.. ск 4B5k
// о о
где RI и R2 - низший алкильный остаток с 1-4 атомами углерода;
Rs - атом водорода или низший алкильный остаток с 1-2 атомами углерода;
R4-Rg - одинаковые или различные и означают атом водорода или низшую алкильную группу с 1-2 атомами углерода;
RIO - алкильная группа с прямой или разветвленной цепью с 1-6 атомами углерода, аралкильная группа с 7-10 атомами углерода или циклоалкильная группа с 3-6 атомами углерода;
хроман-1,1-диоксида; C29H38N2OioS, мол. вес 606J, температура воспламенения 120-122°С.
Формула изобретен и я
Производные 3-карбамоил - 1 - тиаизохроман - 1,1 - диоксида общей формулы I
10
() - целое число от 2 до 4, 10 или их соли, проявляюш,ие психотропную активность.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
