где Ri, R2, Нз и R имеют указанные выше ЗНачеиия;
или соль этого соединения с минеральной или органической кислотой подвергают взаимоде;йст1вию с кислотой формулы (III)
R-CH-COOH У
где R и У имеют указанные выше значения; ИЛ.И нроизводнььм этой кислоты, например хлоранпидридом или ангидридом, с последующим выделением целевого продукта в желаемой форме из1весгными методами.
В качестве производного кислоты ф|01р мулы III используют ангидрид этой кислоты, который получают действием дициклогексилка-рбодиимида на кислоту; галогенгидриды и другие ангидриды, образованные действием диаякилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида на кислоту формулы III; производные кислот, такие .ка,к азид, амид или эфир кислоты формулы III,
Если соединение формулы II взаимодействует с галоген ангидридом кислоты формулы III, то реакцию проводят в присутствии щелочного агента, например карбоната щелочного металла, или третичного органического основания, такого как триалкиламин или пиридин. Когда берут соединение формулы II в виде соли минеральной или органической кислоты, реакцию этой соли с кислотой формулы III или с производным этой кислоты проводят в присутствии аналогичного щелочного агента.
В целевом продукте формулы I, где R R, а R имеет указанные выше значения, y NH:COOZ, где Z жмеет указанные выше значения, сложноэфирную связь расщепляют дейст1вием на указаниое соединение реа(Гента кислого гидролиза или гидротенолиза, причем в качестве реагента кислого гидролиза можно применять соляную кислоту, в частности, в омеси с уксусной кислотой, а в качестве реагента гидрогенолиза - восстановитель системы цин;К - уксусная кислота; предпочтительно использовать реагент «аслого гидролиза, особенн 0 трифторуксусную .кислоту.
Соединения формулы I, где R - водород, У -- аминагрупла, превращают в производные, например сложные эфиры или соли, известными методами. .
Пример 1. Получение (2R, 6R, 7R)-7-(а-амнно-п-оксифенилацетамидо) -3 -изопропилцеф-3-ем-4-1карбонавой «ислоты.
3,3 г а -трет-бутоксикарбоксамидо-;г-окснфенилуксусной кислоты растворяют в 20 см хлороформа, охлаждают до 0°С, прибавляют
1,3 г дициклогекйилкарбодии/мида, пе(ремешивают 10 мин и прибавляют 1,5 г трет-бутилового эфира (6/, 7/)-7-ам,ино-3-изапрапил-деф-3-вм-4-,ка1рбоновой кислоты и 1 ом пиридина. Раствор перемещивают 1,5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, вьтарнвают досуха и растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, водой и 10%-1НЫМ ВОДНЫ.М раст вором жислого углекислого натрия, сущат над сернокислым магнием и фильтруют на колонке двуокиси кремния. После испарения эфира получают трет-бутиловый эфир 7- (а/ -трет-бутокоикарбокса1Мидо- п -оксифенилацетамидо) -3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде густого масла, к которому прибавляют 30 ом трифт01руксуоной кислоты, перемешивают 15 мин при комнатной температуре, выпаривают наибольшую
часть трифторуксуоной кислоты в ва,кууме, прибавляют изопропиловый эфир и выделяют образовавшийся осадок, который раст(воряют в воде. К раствору прибавляют 8 см 1 М раствора анионобенной смолы типа вторичного амина (в виде ацетата) в метилизобутилкетоне, перемешивают 15 мин и декантируют смолу. Водный слой концентрируют в вакууме и полученный осадок растирают в ацетоне. Отсасывают кристаллы и получают 1,3 г целевого пр1одукта в виде бесцветных кристал.лов; т, пл, (разл,), , +114 (с 0,5%; 0,1 н. растшо1р соляной ки1Слоты),
Вычислено, %: С 56,24; Н 5,41; N 10,74;
S 8,18.
CisHaiiNaOsS,
Найдено, %: С 55,6; Н 5,5; N 11,0; S 8,1,
Пример 2. Получение (6, 7)-7-(4-фенил) -3-сиднонацетамидо) - 3 -изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты,
1,3 г 4-фенил-З-оидноуксусной кислоты ра. створлют в Ю см нитрометана, прйбаел1яют 1 г дициlклoгaкcиvткapбaдииlмидa и перемешивают 15 мин. Полученный осадок фильтруют,
к фильтрату прибавляют 0,75 г трет-бутилового эфира (6, 7)-7-амино-3-нзопро1ПИЛ-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, перемешивают 1 ч при комнат1ной тем1Пвратуре и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют В
этилацетате и раствор промывают ра створол} кислого углекислого натрия, разбавленной соляной кислотой и водой. После сушки над сернокислым машнием растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматопрафируют
на двуокиси кремния, элклируя омесью хлористый метилен - эфир (1 ; 1), получают масло, которое растворяют в 10 см трифторуксусной кислоты. Перемешивают 15 мин при ком1натной температуре и выпаривают досуха
в вакууме. К остатку прибавляют эфир, осадок раст1воряют в метаноле, содержащем 30% воды, с легким избытком прибавляют триэтиламин, получают осадок, который отфиль. тровывают. Фильтрат подкисляют раэбавленной соляной кислотой и отфильтровывают
продукт, .который промывают водой и эфиром, получая 0,5 г целевого продукта в виде бесЦ:вет1ных кристаллов; т. пл. 220°С (разл.).
Вычислено, %: С 54,06; Н 4,54; N 12,61; S 7,21.
С2оН2оН4Об5.
Найдено, %: С 54,3; Н 4,7; N 12,5; S 7,1.
Пример 3. Получение соли диэтиламина (67, 7) -7- (3-сиднонацетамидо) -3-изопро:пил-цеф-3-ем-4-1кар боновой кислоты.
Работая по методике примера 2, но исходя из 1,7 г 3-сиднонуксусной кислоты, замещая триэтила1ми« диэтиламином и не производя конечного подкисления соляной кислотой, получают 60 мг целевого продукта; т. пл. 180°С.
Формула изобретения
Способ получения цефалоспорановых производных бщей формулы (I)
COOR
где R - фенил, замещенный одной или несколькими оксипруппами, сиднан или сиднон, замещенный фенилом;
R - водород или R, причем R - остаток легкоудаляемой кислым гидролизом или гидротенолизом группы сложного эфира, такой как алкил нормального или разветвленного строения с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, или аралкил с 7-15 атомами углерода;
RI и Rs - алкил с 1-3 атомами углерода;
RS - водород ИЛ:И алкил с 1-3 атома.ми углерода;
У - аминогруппа или У, причем У - водород или радикал формулы NHCOOZ, где Z - алкил с 1-5 атома.ми углерода нормального или разветвлейного строения;
или их солей, или сложных эфиров в виде рацемического соединения или оптически ак. тивных изомеров, а также в виде цис- или транс-изомера лли их смеси, отличающийся тем, что соединение формулы (И)
-rS /R. ,
0
COOR
где RI, R2, RS и R имеют указанные выше значения;
1ПЛИ соль этого соединения подвергают взаимодействию с кислотой формулы (П1)
к-сн-соон
Y
где R и У имеют указанные выше значения; или производным этой кислоты, например
хлорангидридом или ангидридом, с последуюплим выделением целевого продукта в виде свободного соединения, сол1 или сложного
эфира.
