Способ получения производных -(BTOP.АМиНО)-АМиНОбуТиРО-фЕНОНА Советский патент 1981 года по МПК C07C225/22 A61K31/136 

(5г4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

jf- (ВТОР . -АМИНО) -О-АМИНОБУТИРОФЕНОНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных V -(втор.амино)-о-аминобутир6Фенона общей формулы

О

II

с-Сн ОНгйНг-г , Шг (I)

где R - водород или фтор;

2 - вторичная аминогруппа или группа, отвечающая одной из формул

1

-сх

А1

но

-«CXi

О

где .- фенил, замещенный галоидом, метильной, метокси- или трифторметильной группой; R-I - водород или оксигруппа, водород или галоид;

RA - водород или метоксигруппа, или их солей, обладающих биологической активностью.

В патентной и технической литературе описаны способы получения

У -втор.амино-о-аминобутирофенонов, включающий стадии нитрования и п-фтортолуола, окисления, циклизации, алкилирования, аминирования и дециклизации 1 .

НаКбслее близким по технической сущности к .предлагаемому способу является способ получения у -втор-амино-о-амин9бутирофенонов, заключающийся в последовательном алкилироваНИИ м-дифторбензола, аминировании, бензиламинировании и гидролизе 2 , Недостатками этого способа являют ся малая доступность м-дифторбензола необходимость тщательной очистки на стадии бензиламинирования и, как следствие, снижение выхода целевого продукта, Целью изобретения является устранение указанных недостатков и .упрощение процесса. Поставленная цель достигается т&л что соединение общей формулы C-ftlaCHgdHzZ где W - кислород, этилендиокси- или этилендитиогруппа; R и Z имеют ук занные выше значения, подвергают вое становлению железом или его солью в присутствии кислоты или путем обработки водородом в присутствии палладия на активированном угле, а в случае, когда W означает этилендиоксиили этилендитиогруппу, образующийся продукт восстановления подвергают гидролизу. Восстановление ведут предпочтител но в среде инертного растворителя, например .воды, спирта (например, метанола, этанола, пропанола) , ароматического углеводорода (например, бензола, толуола), кетона (например ацетона, метилэтилкетона) или эфира (например, тетрагидрофурана, диоксана). Гидрирование ведут предпочтительно в присутствии палладия на активированном угле в алканоле в большинстве случаев реакция легко протекает при комнатной температуре и атмосферном давлении водорода. При восстановлении кеталя получа ют -(втортамино)-о-аминобутирофенон и/или его кеталь в зависимости от условий реакции . При получении кеталя его переводят в соответствую щий 2 (втор .-амино)-о-аминобутирофенон путем гидролиза. ..-амино) -о-аминобутирофе нон и/или его кеталь извлекают из реакционной смеси известными способами выделения и очистки в свободном виде или в виде их солей, Пример 1. Смесь 4,9 г гидро хлорида у -I 4-oкcи-4-(3-тpифтopмeтил фeнил) -пиперидиноД-4-фтор-2-нитробу тирофенона, 1 г 5%-ного палладия на активированном угле (50%-ной влажнос ти) и 80 г метанола энергично перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре до поглощения расчетного количества водорода. Ката лизатор отфильтровывают, промывают горячим металлом, фильтрат упаривают в вакууме. Полученное в остатке твер дое вещество промывают изопропанолом отфильтровывают, промывают днизопропиловым эфиром. Получают 3,9 г моногйдрохлорида У -р-окси-4- (3-трифторметилфенил)-пиперидинов-2-амино-4-фторбутиррфенона, т.пл. 202-204с .. Свободное основание получают известными способами i Температура плавления его 106-107 с (перекристаллизация толуола). П р и м е р 2. Смесь 6,42 г 4- 4-окси-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидино - -(4-фтор-2-нитрофенил)-1,1-этилендиокси-н.бутана, 20 г воды, 80 г этанола .и 1,4 г концентрированной соляной кислоты нагревают до 70с, Затем в неё вносят порциями 6,7 г железного порошка (пыли) и аккуратно нагревают 1 ч при температуре кипения. Осадок отфильтровывают, промывают, горячим этанолом, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток подщелачивают 10%-ным водным раствором едкого натра и всю массу экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакуум. Остаток растворяют в 25 г изопропанола и при охлаждении приливают 5 г концентрированной соляной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают толуолом, сушат и получают 4,4 г (выход 80% ) , моногидрохлорида у - 4-окси-4-(3-трифторметилфенил) -пиперидине -2-амине-4-фторбутирофенона, т.пл. 208,5209,5°С. П р и -м е р 3. Заменив в примере . 2 4 - 4-ОКСИ-4-(3-трифторметилфенил)-пиперидинов-1-(4-фтор-2-нитрофенил)-1,1-этилендиокси-н.бутан на гидрохлорид )f - 4 -окси -4 - (3 -трифтор метилфенил -пиперидиноД -4-фтор-2-нйтробутирофенона получают то же соединение. Пример 4. Аналогично описанному в примере 1 или 2 получают следующие о-аминобутирофеноны: .гидрохлорид g (4-хлорфенил)-4-oкcипипepидинoJ-2-амино-4-фторбУтирофенона, т.пл. (разл.); у - |4 - (4 -хлор-3 -трифторметилфенил)-4-оксипиперидино -2-амино-4-фторбутирофенон, т.пЛ. 166-167С; гидрохлорид - 4-(3 ,4-дихлорфенил)-4-рксипиперидино -2-амино-4фторбутирофенона , т.пл. 214-214, 5С; гидрохлорид у (3-хлор-4-метилфенил) -пиперидиноТ-2-амино-4фторбутирофенона, т.пл. 207-120С; гидрохлорид -(4-фенилпиперидино)-2-амино-4-фторбутирофенона, т.пл. около у -(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро ;-4,5 -декан-8-ил) -2-амино-4фторб тирофенон, т.пл. 198°С; 2 (2-оксо..-1-бензимидазолинил ) -пиперидиноД-2-амино-4-фторбутирофенон, т.пл. 230-235 :;

гидрохлорид g -Г4-(4-хлорбензил)-4-оксипиперидиноД-2-амино-4-фторбутиpoфeнoJ a, т.пл. (разя..);

У - |4-(2-метоксифенил)-пиперазино -2-амино-4-фторбутирофенон, т.пл. 83-87 С;

у - Г4-окси-4-(4-метилфенил) -пиперидино1-2-амино-4-фторбутирофенон, т.пл. 140°G;

g - (4-бензил-4-оксипиперидино) -2-аминобутирофенон, т .пл .. 123С;

У (4-хлорбензил) -4-оксипиперидино -2-аминобутирофенон, т .пл.

Tf - (4-оксо-1-фенил-1, 3,8-триазаспиро- , 5 -декан-8 -ил -2-аминобутирофенон, т.пл. др.. ,

Формула изобретения

1 . Способ получения производных У - (втор.-амино) -о-аминобутирофенона общей формулы

О

(-(Н2(1Н2(Н2-2 ;

R

(1)

NHo

где R - водород или фтор;

Z - группа вторичного амина, или группа, отвечающая одной из фортмул : jj.

:

; --CAJ

кП.-нГУ У

где АР - фенил, имеющий в. качестве заместителей галоид, метильную метокси- или трифторметильную группу;

R водород или оксигруппа;

R - водород или галоид;

R 3 водород или метоксигруппа, или их соЛей, отличающийс; тем, что,, с целью упрощения процесса соединение формулы i

W

// (J-(H2( ,

JfOg

25

где W - кислород, этилендиокси- или этилендитиогруппа; R и 2 имеют вышеприведенные значения, подвергают восстановленим железом или его солью в присутствии кислоты или путем-обработки водородом в присутствии палладия на активированном угЛе, а в случае, когда и-этилендиокси- или этилендитиогруппа, образующийся продукт восстановления подвергают гидролизу.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

4Q 1. Патент Бельгии 796893,

кл. С 07 О, опублик.1973.

2, Патент Бельгии 753472,

кл. С 07 О, опублик.1970.