Способ получения производных 8-аминометилизофлавонов, или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D311/38 A61K31/352 

при температуре кипении реакщюной среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде в виде соли.

Хлорметилирование проводят параформальде1И,чом и сухим газообразным хлористым водородом или формальдегидом и концентрированной водной соляной кислотой в нрисутствии кислоты Льюиса, например в присутствии хлористого данка, хлористого алюминия или хлористого олова. В качестве реакционной среды можно использовать уксусную или нропионовую кислоту. Процесс проводят при температуре 60- 10° С, предпочтительно нри85-95°С.

Полученные соединения общей формулы III могут быть выделены концен рацией реакционной смеси и осаждением концентрированной соляной кислотой.

Взаимодействие с амином проводят при температуре кипеьшя реакционной смеси. В качестве реакционной среды используют преимущественно низщие спирты, например метанол, этанол или нропанол, или же избыток амина общей формулы IV. Избыток амина одновременно как акцептор кислоты служит для связь ва1шя образующейся соляной кислоты.

Соединения общей формулы I образуют соли с неорганическими и органическими кислотами. Наиболее предпочтительны гидрохлориды, гидросульфаты, никотишты, битартраты, цитраты, глюконаты и лактаты.

Соли, образуемые соединениями общей формулы I с неорганическими или органическими кислотами, кристаллизуются из водосодержащих растворителей с поглощением кристаллизационной воды.

Пример. 50,4 г 7 - меток сии зоф лав она суспендируют в 500 мл ледяной уксусной кислоты и после добавки 24,0 г параформальдегида нагревают до 90° С, К полученому осветленному раствору по каплям добавляют 1,5 г хлористого цинка в 50 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь вьщерживают еще 2 ч при 90-95° С, затем осветляют 1 г активированного угля и фильтруют.

Фильтрат упаривают в вакууме до 100 мл. Этот остаток разбавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и затем фильтруют после охлаждения льдом. Осадок промывают 80%-ной уксусной кислотой, а затем сущат в вакууме. Полученные 51,8 г сырого продукта перекристаллизовьшают из кипящего метилового спирта. Получают 7 - метокси - 8 - хлорметилизофлавон, который плавится при 146-148° С.

П р и м е р 2. 15,0г 7 - метокси - 8 хлорметитшзофлавонасуспендируют в 150мл метанола, к суспензии добавляют 8 мл (3 - метиламиноэтанола и кипятят смесь 3 ч. Реагенты без остатка переводят в раствор. Раствор вьшивают в 450 млводы и после охлаждения отфильтровывают выделившийся п{)одукт. Его промывают 20%-ным

метанолом и затем сушат. Получают 15,2 г 7 -метокси - В - (метил - )3 - оксизтиламино) -метилизофлавона, который после перекристаллизации из метанола плавится при 72-74°С.

П р и м е р 3. К суспензии 60,0 г 7 - метокси - 8- хлорметилизофлавона в 600мл метанола добавляют 35 мл морфолина и смесь кипятят при размещивании. В течеие 20 мин получают осветленный раствор. Этот раствор кипятят в течение трех часов. Полученный при этом слабо-желтый раствор выливают в 2400 мл воды. После охлаждения отфильтровьшают вьшавший осадок, промывают его 20%-ным водным метанолом и затем сушат. Получают el,7 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона, который после перекристаллизации из метанола п.лавится при 179-180°С.

Соли 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона.

7 - Метокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидрохлорид

17,5 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона суспендируют в 160 мл абсолютного метанола, суспензию кипятят при размешивании. К смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты в 15мл метанола, причем вещество без ос:{атка переходит в раствор. После кипячения в течение 15 мин осветляют при температуре кипения активированным углем, а затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 15мл бензола, затем при атмосферном давлении отгоняют 2/3 растворителя. Солянокислую соль кристаллизуют путем охлаждени; оставшегося раствора. Раствор, охлажденный до -10 С, отфильтровьшают, кристаллы промывают метанолом и затем суша т. Получают 16,9 г гидрохлорида, который плавится при 240-242° С.

7 - Метокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат

14,0 г 7 - метокси - 8 - морфолинометилизофлавона при кипении растворяют в 140 мл абсолютного изопропанола. в раствор приливают суспензию 5,0 г никотиновой кислоты в 15 мл изопропанола. Слабо-желтый раствор кипятят в течение 15 мин и . затем охлаждают, при этом выкристаллизовывается продукт, который после охлаждения до -10° С отфильтровывают и промывают изопропанолом. После сушки получают 18,3 г никотината, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 157-158° С.

П р и м е р 4. 56,0 г 7-изопропоксиизофлавона растворяют при слабом нагревании в 560 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 24 г параформальдегида и нагревают до 90° С. При размешивании к раствору по каплям в течение 2 ч добавляют 150 мл концентрированной соляной кислоты, содержащей 1,5 г хлористого цинка. После нагревания в течение часа при 90-95° С осветляют актавированным углем, фильтруют в горячем виде и паривают в вакууме до 150-160 мл. По-ту-ченный при этом остаток разбавлйют 20 мл концентрированной соляной кислоты и кристаллизуют при размешивании

охлаждении. После охлаждения льдом кристаллы тфильтровывают и промывают 80%-ной уксусной ислотой. После сушки получают 50,6 г 7 - изопроокси - 8 - хлорметияизофлавона, который плавитя при 125-126 С.g

И р и м е р 5. 32,8 г 7 - изопропокси - 8 хлорметилизофлавона растворяют в теплом виде с добавкой 20 мл морфолина в 164 мл абсолютного спирта и кипятят в трех часов. Кипящий JQ раствор при размешивании очень медленно выливают в 700 мл воды. После охлаждения отфильтровывают выпавшие кристаллы и промывают 20%-ным водным спиртом. Получают 37,7 г 7 изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона, 5 которьш после перекристаллизации из метилового спирта плавится при 126-128° С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла- 20 вонгидрохлоридмоногидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилкзофлавона растворяют при кипении в 50 мл абсолютного спирта. К раствору приливают смесь из 2,8 мл концентрированной соляной кислоты и 25 10 мл абсолютного спирта. Кипятят 30 мин, осветляют активированным углем, отфильтровывают и кристаллизуют путем охлаждения. Полученньш гидрохлорид промывают 96%- ным спиртом. Получают 10,1 г гидрохлорид-моногидрата, который зо плавится при 223-224° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонгидросульфат

К теплому раствору 10,0 г 7 - изопропокси - 8 морфолинометилизофлавона в 40 мл метанола до- 35 бавляют 1,45мл концентрированной H2SO4 (уд. вес. 1,84) и 10мл метанола. Смесь кипятят 15 мин. Продукт начинает осаждаться уже во время кипячения. Смесь охлаждают при размешивании, затем охлаждают льдом, отфильтровывают и от- 40 фильтрованный продукт промывают абсолютным метанолом. После сушки при 60° С получают 9,9 г гидросульфата, который плавится при 228-230° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонникотинат45

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют в горячем виде в 140 мл изопропанола. К этому раствору приливают раствор 3,5 г никотиновой кислоты в 10 мл изопропанола. После кипячения в течение 15 мин, 30 мин при 50 нагреве до кипения осветляют активированным углем, а затем фильтруют. Продукт, выкристаллизованный за счет охлаждения до -10° С, отфильтровывают и промьгеают изопропанолом. После сушки в вакуум-экcикatope получают 11,5 г никоти- 55 ната, который плавится при 133-134°С.

Если никотинат 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона перекристаллизовывают из многократного количества 85%-ного изопропилового спирта, то соедине1ше поглощает 1 моль 60

кристаллизационной воды и сохраняет его даже при сушке в эксикаторе. Соль плавр тся при 106-108° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолиноизофлавонбитартратгидрат

10,0 г 7 - изопропил - 8 - морфолинометилизофлавона растворяют в горячем виде в 40 мл изопропанола. При размешиваьши к раствору добавляют суспензию, приготовленную из 4,0 г винной кислоты и 10 мл изопропанола. Уже через несколько секунд начинается интенсивная кристаллизация продукта. Смесь кипятят 15 мин, охлаждают и фильтруют, кристаллы промывают изопропанолом. Получают 13,3 г битартрата, который плавится при 184-186° С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофла-вонцитратгидрат

10,0 г 7 - изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона при кипении растворяют в 50 мл 85%-ного изопропанола. К раствору приливают суспензию 6,5 г лимонной кислоты в 15 мл 85%-ного изопропанола. К раствору, ставшему совершенно прозрачным после ьсипячения в течение 15 мин, добавляют 10мл безводного бензола. Оставшийся раствор осветляют активированным углем, затем фильтруют и размешивая, кристаллизуют. После охлаждения льдом осадившийся продукт отфильтровьтают, промывают изопропанолом, а затем сушат. Получают 14,1 г соли, которая плавится при 151 -153°С.

7 - Изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавонглюконат

10,0 г изопропокси - 8 - морфолинометилизофлавона в теплом виде растворяют в 50 мл безводного изопропанола. К раствору приливают 10 мл , 50%-ного раствора глюконовой кислоты и смесь затем кипятят в течение 30 мин. После основательного охлаждения продукт отфильтровывают и промывают охлажденным (льдом) изопропанолом. После сушки при 60° С получают 15,5 г белоснежных кристаллов, плавящихся при 131 -133°С.

П р и м е р 6. 20,0 г 7 - изопропокси - 8 -хлорметилиэофлавона и 16 мл /3 - метиламиноэтанола кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы в 100мл абсолютного этанола. Затем осветляют бледно-желтый раствор активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остается 31,0 г вязкой массы, которую смешивают с 31 мл ацетона. Концентрированной соляной кислотой доводят рН смеси до 8 и продукт кристаллизуют путем охлаждения. После охлаждения до -10° С смесь отфильтровьшают. Продукт промывают 50%-ным водным ацетоном и сушат в эксикаторе. Получают 21,7 г 7 - изопропокси - 8 - (метил - |3 -оксиэтиламинометил) - изофлавона, который плавится при 80-81°С.

Соли 7 - изопропокси - 8 - (метил - /3 -оксиэтиламинометил) - изофлавона.

7 - Изопропокси - 8 - (мстил - - оксиэтиламинометил) - изофлавонгидрохлорид - моногидрат10,0 г 7 - изоиропокси 8 - хлорметилизофлавоиа взаимодействуют по примеру 5, с 8 мл (3 -метиламиноэтанола в 50 мл абсолютного этанола. Полученную носле упарки досуха вязкую массу (15 г) растворяют в горячем виде в 100мл 1 н. соляной кислоты и продукт высаливают добавкой 12,0 г поваренной соли. При охлаждении осаждают кристаллы, которые отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из двухкратного количества метанола. Получают 6,4 г соли, которая плавится при 164-166°С. 7 - Изопропокси - 8 - (метил - )3 - оксиэтиламинометил) - изофлавонникотинат 30,0 г 7 - Изопропокси - 8 (метил - (3 - оксиэтиламинометил) - изофлавона в теплом виде растворятот в 90 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 10,2 г никотиновой кислоты в 32 мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин, а затем охлаждают при перемешивании. Выкристаллизовавшуюся соль фильтруют при -10° С и сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 26,0 г продукта, плавящегося при 120-121° С. 7 - Изопропокси - 8 - (метил - |3 - оксиэтиламинометил) - изофлавонбитартрат - гидрат. 10,0 г 7 - Изопропокси -. 8 - (метил - (3 -оксиэтиламинометил) - изофлавона в горячем виде растворяют в 40 мл изопропанола. К раствору приливают суспензию 4,1 г винной кислоты, в 10мл изопропанола. Смесь кипятят в течение 15 мин. Кристаллизация начинается уже в кипяшем растворе. После охлаждения продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом, а затем сушат. Получают 12,6 г соли, которая плавится при.134-136°С. Пример 7. К 10,0 г 7 - изопропокси - 8 -пиперидинометилизофлавона приливают 50 мл абсолютного спирта и 10 мл пиперидина. Смесь кипятят в течение 6 ч с возвратом флегмы. После осветления активированным углем смесь фильтруют при -10° С и из фильтрата путем интенсивного охлаждения выкристаллизовывают основание. Продукт промьтают абсолютным зтанолом и затем сушат при 60° С. Получают 9,06 г кристаллического 7 - изопропокси - 8 - пмперидинометилизофлавона, которьш плавится при 138° С. 7 - Изопропокси - 8 - пиперидинометилизофлавонникотинат3,8 г 7 - изопропокси - 8 - пиперийинометилизофлавона при кипении растворяют в 15 мл изопропанола. К раствору при размешивании добавляют 1,3 никотиновой кислоты, суспендированной в SMH §5%f- ного изопропанола.. Смесь кипятят в течение 30 мин и зате охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают, промувают 85%-ны изопропанолом и сушат в эксикаторе. Полу чают соль, содержащую 1 моль кристаллизационной , выход 4,4 г. Соль плавится при,133-134°С. П р и м е р 8. 10,0г 7 - изопропокси - 8-.хлорметилизофлавона смешивают с 50 мл абсолютного сгшрта и 6 мл о: - н - бутиламино - о:пиколииа. Смесь кипятят в течение двух часов с возвратом флегмы. Затем ее осветляют активированным углем, фильтруют и фильтрат досуха упаривают в вакууме. Остается 16,7 г вязкой массы, которую растворяют в 33 мл ацетона. Раствор доводят до сильнокислой реакции кошден7рирова1шой соляной кислотой и осаждают продукт добавкой воды. После интенсивного охлаждения фильтруют, осадок промьшают водаым ацетоном и сушат в акуум-эксикаторе . Получают 8,6 г 7 - изопроокси - 8 н - бутил - 2 (а - пиколил) - аминометил - изофлавонгидрохлорида, который после перекристаллизации из метанола плавится при 108-110°С. П р и м е р 9. 10,0 г 7 - изопропокси - 8 хлорметализофлавона суспендируют в 50 мл абсолютного этанола. К суспензии добавляют 5 мл пирро;шдина и кипятят с возвратом флегмы в течение трех часов. Уже при 50° С вещество начинает растворяться. Раствор, окрашенный в оранжевьш цвет, осветляют активированным углем и затем фильтруют и еще в горячем виде вьшивают в 100 мл воды. Смесь обрабатьюают по примеру 5. Получают 10,5 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометияизофлавона, которьш плавится при 115-116° С. Соли 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона. 7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавонгидрохлоридгидрат10,0 г 7 - изопропокси - 8 - гшрролидинометилизофлавона растворяют в теплом виде в 38 мл абсолютного этанола. К раствору добавляют смесь из 2,5 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,19) и 10 мл абсолютного этанола, затем кипятят в течение 15 мин. Кристаллы, вьшавшие при охлаждении, выделяют по примеру 5. Получают 10,25 г гидрохлорид - гидрата. Продукт плавится при 218-220° С. 7 - Изопропокси - 8 - пирролидиномегилизофлавонникотинат10,0 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона растворяют в техшом виде в 30 мл безводного изопропанола. К раствору приливают суспензию 3,4 г никотиновой кислоты в 10 мл безводного изопропано.ла и смесь кипятят в течение 15 мин. Затем ее обрабатывают по примеру 5. Получают 12,60 г никотината, которьш плавится при 156-15 8° С. 7 - Изопропокси - 8 - пирролидинометилизоф лав онбитартратги драт 10,0 г 7 - изопропокси - 8 - пирролидинометилизофлавона при кипении растворяют в 40 мл изопропанола. Кипящий раствор перемешивают с суспензией 4,0 г винной кислоты в 10 мл безводного изопропанола, начинается процесс кристаллизации. После кипячения в течеше 30 мин смесь охлаждают, фильтруют и гфомывают .отделенный кристаллический продукт холодным 85%-ным изопропанолом. Его сушат при атмосферном давлении