Изобретение усовер|Шенствует способ лолучения пентафторфениловы.ч эфиров аминокислот и пептидов, .используемых для скнтеза пептидов и полипептидов.
В хнмии пептидов широко применяется дпциклогексилхарбо.диим.идный .способ лолучек.кя разл;1Ч ;ых активированных эфиров а.минокислот и пептидов.
Этот способ .получения пентафторфениловых зфиров аминокислот или пептидов заключается в том, что /V-блакированную аминокислоту или пептид подвергают взаимодейств.ию с аддуктом 1 моля ди-циклогексилкарбодиимида и 3 молей пентафторфенола, .взятым в 20%-,ном избытке, -в .ор.ганическом ра,створителе, таком как этилацетат, при С.
Однако этот способ .получения .пентафторфениловых эфиров аминокислот имеет р.яд существенных недо:статков, асновными из которых являются трудность .работы с дициклогексилкарбодиимидом, так .как это чрезвычайно аллертеннОе -вещество, необходимость .получения аддукта дициклогексилкарбодиамиДа :С пентафторфенюлом, что значительно усложняет процеос. Кроме того, при использовании карбоди.имида возможны -рацемизация продукта и побочные реакции с такими аминокислотами ка-к тирозин, .глутамин, аспарагин, .серин, ги-стидин, а также ооразозакне ацилмочевины.
Целью изобретения является упрощение процесса получения пентафторфениловых эфироз аминокислот .или пептидов.
Для этого Л- блокирозаНную аминокислоту ЕЛИ Л-зашк-ленныи пептид .подвергают взаимодеГгствию с пектафторфениловым эфиром трихлоруксуской кислоты.
Согласно изобретению Л-олокированн то ам.иноки.слоту .или соответствующ.ий .пептид подвергают взаимодействию с пентафторфениловым Эфиром трихлоруксусной кислоты, взятым с небольшим избытком в инертном органическом .ра.стаорителе, таком как диметилформамид, диоксан. ацетонитрил, етилацетат, хлористый Л5гтилен и др., при температуре О-25С С последующим выделением .цел-евого продукта.
Избыток пентафторфен; лозого эф.ира трихлоруксусной кислоты легко отмывают петролей.ным эфиром.
Выхо.д щелевого .продукта 80-94%.
.При работе с оптически активным.и соединениями не наблюдается ра.цем«за:ции целевого продукта.
Исходный пентафторфениловый зфир трихлоруксусной кислоты .получают азалмодействием хлор ангидрида три-хлоруксусной кислоты с пентафторфеко.лол1 при мольном соотно.шении 1 : 1 в среде сухого бензола, в .мятких условиях при о-25° с с высоким выходом. Пример 1. Пентафторфениловый эфир трих л ор укс у СИ ой кисл оты. К охлаждаемому до 0° С раствору 39,8 г (0,218 моль) хлорангидрида тр-ихлоруксусной кислоты и 40,1 г (0,218 моль) пентафторфенола в 15:0 мл сухого бензола прибавляют по каплям 17,8 мл пиридина ,в течение 30 мин. Реакционную смесь иеремешивают еще I ч при комнатной тем.лературе, затем выпавший осадок ,от|фильтро.вывают, -бензол упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют .из небольшого Объема гексана при охлаждении в холодильнике. Кристаллы отфильтровывают, промывают охлажденным гексаном, сушат в вакууме. Выход 58,8 г (), Т. пл. 43-45° С. Вычислено, %: С 29,16. По результатам анализа С 28,9%. При использовании маточного раствора выход почти количественный. Пример 2. Пентафторфен.иловый эфир N-трет. бутилксикарбон,ил-5-;бензилщдстеина. К охлажденному до 0° С ра,створу 0,31 г (0,001 моль) N-трет. бутил.ок.сикарбо.нил-5бензил1цистеина и 0,14 мл (0,00 моль) триэтиламина в 2 мл с.меси этилацетатдиоксам (1:1) при перемеш.ивании прибавляют 0,36 г (0,0011 моль) пентафторфенилового эфира трихлоруксусной кислоты. Через 1 ч реакцио.н«ая смесь .разбавляют этилацетатом и лромьшают один -раз в.одой. После высушивания над сульфатом натр.ия зтилацетат упаривают, остаток кристаллизуют .из зтилащетата с гексаном. Выход 0,41 г (86%), Т. пл. 99-100° С, RJ - 0,96 (хлороформ - метанол 9:1). П.р.иМбр 3. Пентафторфениловый эфир N-трет. .бутилокси.карбонилаланина. 0,95 г (0,005 моль) N-трет. бутилоксикарбонилаланина и 0,7 мл (0,005 моль) триэтилам.ина растворяют в омеси этилацетатдиоксан (1 : 1), затем .при охлаждени.и « перемешивании прибавляют 1,81 г (0,0055 моль) пентафторфенилового эфира трихлоруксусной кислоты. Через час реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают Водой. После кристалл.изаади.и ,из эт.илацетата с .гексаном выход 1,42 г (80%), Т. пл. 83-84,5° С, RJ - 0,95 (хлороформ - мета.нол 9:1). П р И м е р 4. Пентафторфениловый эфир карбобензоксизэлилзалина. К раствору 0,35 г (0,001 моль) карбобензокеивалилвалина и 0,14 мл (0,001 моль) трит:.1ламина в 2 мл диоксана при комнатной те.млературе .и перемешивании прибавляют 0,36 г (0,001:1 моль) пентафторфенилового эфира трихлоруксусной кислоты. Через ча.с реакционную смесь разоавл1яют этилацетатом и лромывают водой. После высушива.ния над сульфатом иатрия этиладетат упархивают, остаток кристаллизуют из этила,цетата с гексаном. Выход 0,47 г (91%), Т. пл. 100-102 С, R, - 0,78 (хлороформ - метанол 9:1). П р и м ер 5. Пентафторфениловый эф.ир кар|бобенз.оксиглнцилала.нина. Получен аналогично методике примера 4 из 0,28 г (0,001 моль) карбобензоксиглишилаланина. Выход 0,43 г (92%), Т. пл. 1.16° С. Литературная Т. .пл. Мб-118° С, Ri - 0,54 (хлороформ - метанол 9 : 1). Пример 6. Пентафторфениловый эфир Л- карбо бензокси-Л -трет, бутилоксикарбониллизилпрол.илвалилглицина. Получен аналогич.но методике примера 4 в диметилформамиде из 0,32 г (0,0005 моль) тетрапептида. Выход 0,32 г (80%), Т. лл. 130-132° С, Rf - 0,45 (хлороформ - метанол 9 : 1). П р и м е .р 7. Пентафторфениловый эф.ир трет, бутилоксикарбонилфенилаланина. Получен аналОг-ичНО методике примера 4 в хлори стом метилене. Выход продукта 94%, Т. пл. 110° С, Rf - 0,92 (хлороформ - метанол 9:1). Формула «зобретения Способ получения пентафторфениловых эфирОБ аминокислот или пептидов на основе //-блокированных аминокислот ил.и пептидов в органическом растворителе, отличающийся тем, что, с целью упрош;ения процесса, Л/-блокированную аминокислоту или соответствующий пептид .подвергают взаимодействию с пентафтор|фениловым эфиром трихлоруксусной .кислоты.
