Способ получения аналога простагландина Советский патент 1978 года по МПК C07C405/00 A61K31/559 C07D207/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГА ПЬХЮТАГЛЛИДИИА

I

Иэобрегенне относится к способу получения не описанного в литературе аналога простаглаидина формулы

Предлагаемый способ получения aiianoi-,i простагландина заключается в rovf, что (;лс жный эфир обшей формулы 1

СООН

соон

10

он

обладающего фармакологической активностью.

Известен способ получения карбоновых кислот с помощью щелочного гидролиза сложных эфиров ij.

Использование известной реакции позволяет получать новое производное простаглаи-20 диИа, проявляющее фармакологическую активность.

иель изобретения - расщиреиие ассортимеита биологически активных соедииеинй. 25

в которой и представляет собой линейшлй или разветвленный алкнльиый радикпл, содержащий 1-7 атомов углерода, пооверглюг взаимодействию с гидроокисью щелочно1Х металла в спиртовой среде при комнатной температуре с последующей обработкой сил ной кислотой.

Соединения формулы Т, в которой Tt п|х.лставляет ообой метил нли этил, могут быть получены восстанхжлением 3)L - uu-карбометокси- или карбэтокси-1-гексип-5-(3-(Ж(:о-1-октен- Еj-Bin)-2-пирролидинона обшей формулы Д

ClOOR

R которой Т -метил или атнл, с помощью подходящего восстановителя, например бо(гидрида натрия, в инертной среде, например диметокснэтане, при , предпочтительно 0°С.

Соединения могут быть получены из DI -пироглутаминовЫ кислоты ф( мулы

(J

7«Н

Соон

этерификацией последней этанолом в присутствии кислоты, например п олуолсуль- фоювой, получают этил-пироглутамат формулы

О

NH

ид.

который затем восстанавливают б гидрндом натрия в растворвтело,. например метаноле, получая (жсиметил-2-пирропидинон формулы

Iо

тш

i-L

СНгОН

Затем это соединение подвергают взаимо Действию с 2,3-дигндрс«тираном в инертной среде, например хлористом метилене, в присутствии кислоты, например ,п- олуолсуль- фоновой, и получают DU -5-(гвтрагидр пиранил-2-сжсиметил)-2-пирролидинон формулы

О

IX

«„о

который обрабатывают метил- или 9тил-7-бромгептаноатом обшей

)4Вг,

где R имеет те же значения, что и в формуле JT , в инертном растворителе,, предпочтительно толуоле, в присутствии амида натрия, и выделяют соединения общей формулы jj

СООЕ

СИ, о-/Л

Ов которой т имеет те же значения, что и в формуле Н .

3)Ь-и;-Карбометокси- или карбэтокси-1-гексил-51 тетрагндропйранил-2-сжсиметил)- -2-пирролидинон формулы Ц гидропиауют в кислой среде, например в сс пяной кислоте, в присутствии растворителя, например метанола, и получают I)L -ч -карбометокси- или карбэтокси-i-гексил-б-оксиметил- -2-пирролидинон обивй формуль

эо

С ООН

35

СНгОн

в которой т имеет те же значения, что и в формуле Я , затем первичный спирт, окисляют до альдегида в инертной среде, например бензоле, при комбинированном воздействии диметилсульфоксида, дициклогексилкарбодиимида и дихлоруксусной кисSлоты, получаю т Ли-Ш-карбометокси- или карбэтокси-1-гексил-5-«арбоксальдегид-2-пирролидинон формулы

COOR

Сно

5Л В которой т имеет те же значения, что и в формуле Д . Альдегидную группу в синтезированном соединении подвергают реакции Виттига с 1-трифени/|фосфоранилиден-2-геитаноном формулы IV

(CfcH«),P CHCOC,H . с тем, чтобы получить соответственно DL-Ш -карбом«гокси- или карбэтоксн-1-гексил- -5-(3-oкco-l-oктeн- EJ-ил)-2-пирролидинон формулы И . Метил- или этил-7-бромгептаноат можно получить из пробковой кислоты (октаидиоеой кислоты), которую переводят в ме тилсжый или этиловый моноэфир, затем обр батывают эфир нитратом серебра, получают метил- или этилсуберат серебра и о рабатывают соль бромом в инертной среде, например четыреххлористом углероде. Фосфорсодержащее соединение формулы W может быть получено из дипентилкадмия (получают из пентилмагнийбромида и хлористого кадмия) и монохлорацетилхлорида. Полученный 1-хлор-2-гептан он обрабатывают трифенилфосфином, образующийся трифенил-2-оксогептилфосфорийхлорид формулы (t6H5)3PCH2 ioC5HiiCr с помощью водного раствора поташа перево дят в соединение формулы IV . Другие сложные эфиры формулы I могут быть получены по методике, приведенной выше для приготовления метилгжых и этиловых эфир ОБ формулы I . Пример. ПолученнеЭи - UU- арбсжси-1-гексил-5(З-окси-1-октек )-2-пирролидинона или DL -8-аза-11-деокси-ПГЕ . В круглодонную трехгорлую колбу емкс стью 250 мл, снабженную кеханической мешалкой, валивают 1ОО мл метанола и 2,6 г Dl,-u -кapбoмeтoкcи-l-гeкcил-5-lЗrOкcи-l-oктeн- E -ил)-2-пиppoлидинoнa. Образовавшийся раствор охлаяаают на бане с ледянсй водой до О С, затем медленно пр ливают 40 мл 0,5 н. раствора едкого натра оставляют на 2,5 ч при комнатной температуре, добавляют 20 мл воды, полученный водный раствор промывают 25%-ным раство ром солянсй кислоты до рН 2 и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органические фазы соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и удаляют растворитель, Пол чают 2,1 г Ш5%) целевого соединения в виде частично o.iкристаллизсдаавшегося гигроскопичного ix-nii. Хроматография в тонком слое силика1х ли с применением смеси бензол-аиоксап-уксусная кислота (90:25:4) дает основное пятно Т f 0,3 и два пятна с Я О,39 и 1 соотетственно. ИК-спектр 1хлороформ), см , 1710 1С-0), 1665 (CO-N). Формула изобретений 1. Способ получения аналога простагланина формулы отличающийся тем, что сложный эфир обшвй формулы В которой т представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-7 атомов углерода, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла в спиртовой среде при комнатной температуре с последующей обработкой сильней . кислотой, после чего целевой продукт выделяют. Источники информйции, принятые во внимание при жсспертизе: 1. Вайганд-Хельгетаг.Методы эксперимента в органической химии, М., Химия;, с. 366, 1968.