Способ получения производных 6-метил-8 @ -гидразинометилэрголина или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D457/02 

592

Пример 2. Получение 6-метил-8 -гидразинометил-эргол-9 ена,

В условиях примера 1 из 5.г 6-метил-8 мезилоксиметил-эргон-9-ена получают 2,7 г (68 от теории) 6-метил-8 -гидразинометил-эргол-9 ена, т.пл. 1б2-1бЗС, Ы1 0(,2 в тетрагидрофуране).

П р и м е р 3. Получение 1,6-диме тил-8р-гидразинометил-эрголина.

В условиях, примера 1 из , г 1,6-диметил-81 - тозилоксиметил-эрголина получают 2,2 г (565S от теории) 1,6-диметил-85 -гидразинометил-эрголина, т.пл. 102-103°C,td:f бО,(,2 в тетрагидрофуране).

Пример . Получение 6-метил-8а,- LNr ацетилгидразинометилЗ эрголин 60 мл безводного хлороформа смешивает с 0,28 мл (0,0025 моль) N-метилморфолина и затем при энергичном перемешивании добавляют 0,6 г (о,0021 моль 6-метил-8(а-гидразинометилэрголина. После полного растворения последнего, которое продолжат ется около 5 мин, по каплям добавляют раствор 0,18 г (0,0023 моль) ацетил хлорида в 2 мл ацетонитрила.Пйсле добавлений ацетилхлорида рН смеси должно быть по меньшей мере 6, в ином случае необходимо добавлять дополнительно М -метилморфолин до достижения этого значения рН. Смесь перемешивают в течение часа, затем смеши вают с 30 мл воды и раствором гидроокиси аммония, добавляют рН раствора до щелочного значения 8. После встряхивания фазы отделяют одну от другой, органическую фазу дважды промывают водой, высушивают и в вакууме досуха испаряют. Полученный остаток перекрис таллизовывают из этанола. Полученные кристаллы отделяют, промывают неболь шим количеством спирта, охлажденного до и высушивают в вакууме, получают 0.5 г (72,4: от теории) 6-метил-8А-См -ацетил-гидразино -метил -эрголина, т.пл. 213-215 С, uotlp -38,7( в 96%-ном этанолеу

Пример 5. Кислый малёат 6-метил-8й-0 - -фторбензоил -гидразинометил эрголина. В условиях примера t из 1,1 г (0,0039 моль) 6-метил-8 -гидразино-. метил-эрголина и 0,68 г (0, моль) -фторбензоилхлорида с последующей

обработкой этанольным раствором малеи новой кислоты получают ссютвотствующую сопь, выход 0,7 г . т те8

ории) кислого маледта 6-мотил-JJ-LJ - ( -фторбензоил/гидразино/иетил -: г)-- голина, т.пл. 215-217Г., схЗ -27,У ( в 9б-й-ном этаноле).

Пример 6. Получение 6-метил-8g,-CvN -диметилкарбамоил-гидразиио - -метил -эрголина.

В условиях примера k из 0,6 г (0,00213 моль) 6-метил-8р-гидразинометилэрголина и 0,25 г (0,0023 моль) диметилкарбамоилхлорида полу14ают 0,5 г (69) от теории) 6-метил-8,- ;|-(диметилкарбамоилгидразино метил эр голина, т.пл. 205-206°С, W -Зб,2 ( в 9б%-ном этаноле).

П р-и мер 7.Получение 1 ,6-яиметил-Bi- - ацетил-гидразино)-метил -эрголина.

В 25 мл ацетонитрила, при перемеши-, вании растворяют 0,6 г уксусной кисло ты. Раствор охлаждают до -15С и затем смешивают с 1,39 мл изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 1,1 мл М-метилморфолина. После перемешивания в течение 5 мин в раствор добавляют 2,8 г 1,6-димeтил-88 -гидpa зинoмeтилэpгoлинa в 10 мл ацетонитрила. Смесь в течение 30 мин нагревают до комнатной температуры,затем пере- мешивают при комнатной температуре 2 ч и испаряют в вакууме. Остаток после испарения растворяют в 200 мл хлороформа и смешивают с 100 мл воды. Добавлением 10 -ного раствора гидроокиси аммония устанавливают значение рН смеси 8. После встряхивания органическую фазу отделяют и водную фазу трижды встряхивают со 100 мл хлороформа.Фазы хлороформа соединяют и испаряют досуха в вакууме.Остаток пропускают через колонку 60 г силикагеля ,для удаления примесей,и элюиру:ют смесью 30:0,3:9 хлороформа,воды и метанола.Элюирование фракции анализи-. руют с помощью тонкослойной хроматографии. Фракции, имеющие значение R О,75.соединяют,испаряют в вакууме и остаток кристаллизируют из этанола, получают 1,9 г ((Q,% от теории) 1,6-диметил-8а- иЧ -ацетил-гидразинрметил эрголина, т.пл. 190-192С,

, в 96%-ном этаноле)

- т 20то 7

.iD - f-y (.

Пример 8. Получение 6-метил-8й- QlN -диметилкарбамоилгидразино) метил -эргол-9-ен.

В условиях примера из 1,2 г 0, моль) 6-метип-8ь-гидразиномг;тнлэргол-Э-ена и 0,5 с О , моль)

диметилкарбОмоилхлорида получают 0,75 г 6-метил-8 -t(N- (диметилкарбамоилгидразино)метил-эргол-9-ена CiS.S от теории ), т.пл. 185-187 С.

Пример 9. Получение 6-метил-8й- -ацетилгидразино)-метил J-эргол-9-ена.

В условиях примера 7 из 1,2 г Л0, моль )6-метил-8 -гидразинометилэргол-9-ена и 0,25 мл уксусной кисло ты после экстрак1и и хлороформом и отгонки растворителя получают сухой остаток который кристаллизируют из этанола, выход 0,6 г ,%от теории) 6-метил-8 - (, -ацетил-гидразино метил эргол-9-ена, т.пл. 158-1боС, LoLl +116 ( в этаноле).

Пример 10.Кислый малеат 6-метил-8а-{Н - (трифторметилбензоилгиДразино)метил -эргол-9-ена.

В условиях из 1,5 г (0,Х)05 моль) 6-метил-8 -гидразинометилэргол-9 ена и i ,13 г (О ,0059 мoль)3-фтopмeтилбeнзoилфтopидa и последующего взаимодействи с раствором малеиновой кислоты получают 1,3 г (53 от теории.) кислого малеата 6-метил-8/- М -(З-трифторметилбензоил) -гидразинометил эргол-9-ена, т.пл. 159-1604, Coil 81 ( в 96%-ном этаноле)..

Пример 11 .Получение 6-мetил-8 -{N -метилтиокарбамоилгидразино)метил -эрголина.

1,2 г (0, моль)6-метил-8 -гидразинометилэрголина растворяют в 120 кл безводного тетрагидрофурана,раствор охлаждают от О С до 0,5 С и смеши.вают с , 0,38 г (0,0052 моль) метилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, затем испаряют в вакууме. Остаток хроматограф руют через колонку наполненную АО г силикагеля.Элюируют смесью 100:0 ,3:20 хлороформа,врды и метанола.Соединяют фракции со значением f 0,45, испаряют их досуха и остаток кристаллизуют из этанола, получают 1,1 г (76,8 от теории) 6-метил-Ь - (N-метилтиокарбамоилгидразино-; метил -эрголина,т.пл.220 -221 С, ,7 ( в 96%-ном этаноле).

Пример 12.Получение 6-метил-8Ь-СС -фенилтиокарбамоилгидразино метил -эрголина.

В условиях примера 11 из 0,7 г (0,0025 моль) 6-метил-8|Ъ-гидразинометилэрголина и 0,38 г (0,0028 моль) фенилтиоизоцианата после объединения фракции со значением ,60, испаряют их и остаток кристаллизуют из

этанола, получают 0,85 г 81,5% от

теории) 6-метил-8|,-0 М-фенилтиокарбамоил)-гидразино метил- арголина, т.пл. 205-206°С. Mj -5,5«(, в 96%-ном этаноле).

Пример 13. Получение 6-метил-8 - (N-аллилтиокарбамоия)-гидразино) -метил -эрголина.

В,условия)$ примера 11 из А г (Q,lk2 моль 6-метил-8в-гидразиноме тилэрголина и 1,68 г (0,0170 моль) аллилизоциайата выделяют фракции со значением R 0,70, остаток после испарения растворителя кр1 1сталлизуют из этанола, получают 3,8 г 72,6 от теории) 6-метил-8ft- (М-аллилтиокарбамоил гидразино) метил; эр голи на, т.пл 207-2084, и 53,2.«(, в этаноле).

Пример 1й. Получбние 6-метил-8р - , -метилтиокарбамоил-гидразино) -метил -эргол-9-ена.

В условиях примера 11 из 1 г (0,003б моль) 6-метил-8-гидразинометилэргол-8-ена и 0,31 г i;0, моль метил-изотиоцианата получают 0,9 г 6-метил-8&- C(N -метилтиокарбамоилгидразино) метил1-эргол-9-ена (70,7 от теории). Т.пл. 218-220 С.

Формула изобретения 1.-Способ получения производных б-метил-ВД-гидразинометилэрголина, общей формулы (I)

CHj/VHNMRt

-ь,

V

,NcHj

X У - группа или - водород или метил,

водород, ацил с 1-3 атомами углерода, диметиламинокар бонильная группа или группа общей формулы (II) ,-f

где Z ,2 и Zb - независимо друг от друга водород, фтор или трифт-орме- . ;тильная группа, или группа общей формулы (111) -CNHY, гдеУ - ал кил с 1-3 атомами углеро да, аллил или фенил, или их сблей, отличающий ся тем, что соединение общей формулы (IV) где X У и R имеют вышеуказанные значения R - тозильиая или ме зильная группа, подвергают взаимодействию с безводным гидразином в инертной атмосфере при температуре кипения реакционной смеси, и получе ное соединение в случае необходим ти ацилируют с помощью галоидангидрида кислоты-общей формулы (V) .... . где Q - водород или алкил с 1-2ато мами углерода, диметиламиногруппа или группа общей формулы (VI), 0810 где Z , Z и Z имеют вышеуказанные значения,Hat - фтор, для получения соединения общей формулы (1) где R - ацил с 1-3 атомами углерода, диметиламинЬкарбонильнля группа или группа общей формулы (VI) или в случае необходимости ацилируют с помощью ангидрида кислоты общей формулы (VII) (Хг-С.0 Где лг - алкил с 1-2 атомами углеро Q - изобутилоксигруппа для получения соединения общей формулы (I); ацил с 1-3 атомами углерода, или в случае необходимости подвергают взаимодействию с изотиоцианатом общей формулы (VI11 )YN CS где Y имеет вышеуказанные значения, для получения соединений общей (jtopмулы (I), где R - группа общей формулы ClИ)I с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксеримента в органической химии.М., Химия, 1968, c.k6S.