Способ получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2,3-а) хинолизина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D459/00 

Описание патента на изобретение SU619106A3

Изобретение относится к способу попу чения новых производных 1,2,3,4,6,7- гексагидроиндоп- 2,3-а -хинопизина или их сопей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Известен способ получения (1,2,3, 4,6,7-гексагидроиндоп- 2,3-а гхинолизин -1-ил)-пропионитрила взаимодействием 2,3,4,6,7,12-гексагидроиндол- 2,3-а Jхинолизина с акрилонитрилом ll. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 1, 2, 3, 4, 6,7-гексагидроиндол- 2., З-а кинолизина или их сопей, являк щихся ценными полупродуктами синтеза биологически активных соединений. Поставленная цепь достигается основанным на известной реакции способом получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол ,3- -хинолизина общей формулы CK CHjC: где I - алкил с 1-4 атомами углерода А - пара электронов) В - вода, или их солей, который заключается в том, что соединение общей формулы где R - как указано вьпде, подвергают взаимодействию с акрилонитрилом в присутствии инертного органического растворителя, лучше хлорированного углеводорода, и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. Обычно процесс ведут, используя избыточное количество акрилонитрила. 3 В соединениях формулы IR представпяет собой линейный или разветвленный алкип, содержащий 1-4 атома углерода, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил. Особенно следует отметить соединения где JR - этил или н-бутил. Соли соединений формулы I могут образовывать неорганические или органические кислоты, например фтористоводородная, соляная, бромистоводородная, иодистоводородаая, серная, фосфорная, хлорная, бромная, уксусная, пропионовая, щавелевая, лимонная, бензойная, нафтойная, малеиновая, янтарная, салици вая, fi -толуолсульфоновая. Особенно еледует отметить перхлораты. Исходные вещества формулы Д могут быть получены гидролизом диэтилового эфира этилк -бромпропилмалоновой кис лоты, легко синтезируемого из диэтипов го эфира малоновой кислоты кипячением с бромистоводородной кислотой и последующим декарбоксилированием, этерификацией полученной 2-этил-5-бромвалериановой кислоты диазометаном, конденсацией метилового эфира с триптамином и обработкой образовавшегося 1-(индо- лил- 3-эти л) -3-эти лпиперидона-2 х лорокисью фосфора. Соединения формулы J1 могут быть получены также обработкой oL- алкил- оксипентаноилтриптамида хлорокисью фосфора. В предлагаемом методе исходные вещества формулы Л целесообразно применять в виде солей, особенно комплексны например в виде перхлоратов. Из этих солей выделяют основания формулы непосредственно перед реакцией с акрилонитрилом путем обработки этих солей сильными основаниями. Для этой цели могут быть использованы водные растворы гидроокисей щелочных металлов, взятые с 20-40%-ным избытком причем соли лучше применять в виде рас вора в растворителях, не смешивающихся с водой, например в хлорированных углеводородах таких, как хлороёорм, четырех хлористый углерод , дихлорметан 1,2- -дихлорэтан, трихлорэтилен. Выделение оснований следует проводить в атмосфере инертного газа, например азота или аргона, причем двухфазную реакционную смесь непрерывно пере- мещивают. Выделение оснований формулы JI оканчивают через 5-20 мин, температ ра реакции может колебаться в широких пределах, удобно работать при комнатной 06 температуре. После окончания реакции слои разделяют и органическую фазу после высушивания смешивают с акрилонитрилом. При этом лучше брать акрилонитрил свежеперегнанный и в избытке, в количестве 2-8,обычно 5 моль,на 1 моль основания формулы Q. Температура и время реакции взаимозависимы) целесообразно реакционную смесь оставтшть на 1-4 дня при комнатной температуре. Затем ее обрабатывают обычным образом, например упаривают в вакууме. Целевые основания могут быть переведены в соответствующие соли взаимодействием с неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромисто- водородной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, малеиновой, янтарной, винной, лимонной, салициловой, бензойной, метансульфоновой, п- толуолсульфоновой. Получение солей целесообразно проводить в инертном растворителе, обычно в низшем спирте, например метаноле. Для этого основание растворяют в указанном растворителе и затем раствор смешивают с нужной кислотой до слабокислой реакции (примерно рН 6). Образовавшаяся соль чаще всего нерастворима в указанном растворителе и может быть легко выделена. Из полученных солей можно опять выделить соответствующие основания обработкой сильными основаниями, например водным раствором едкого натра. Для этого к суспензии комплексной соли в воде добавл5Пот инертный не смешивающийся с водой растворитель, например хлорирован ный углеводород, обычно дихлорметан, и затем эту двухфазную смесь при перемешивании в атмосфере инертного газа обрабатывают основанием. Из органической фазы в виде масла может быть выделено основание, которое закристаллизовьтается при обработке низшим алифатическим спиртом, например метанолом. Получаемые целевые соединения содержат асимметрический атом углерода и могут существовать в рацемической и оптически активной форме. Предлагаемым способом получают продукты в рацемической форме, которые могут быть разделены на оптические антиподы извест ным способом, например образованием диастереомерных солей. Целевые соединения могут быть очищены, например, перекристаллизацией. В качестве растворителя пригодны алифатические спирты, например метанол иди этаноп, кетоны, например ацетон, алифатические эфиры, особенно апкиповые эфиры апкановых кислот, например этилаце- тат, ацетонитрил, а также смесь растворителей, например этипацетат - эфир. Целевые соединения получают с высоКИМ выходом и в чистом виде; данные элементарного анализа поцученньпЕ продуктов хорошо совпадают с рассчитанными данными; данные ИК-спектроскопии однозначно подтверждают структуру этих сое- динений. Пример. 10,0 г (28,5 моль) 1-этил-2,3.4.6,7,12-гексагидроиндол-{2,3-а -хинолизина, перхлората растворйют в 100 мл дихлорметана и при перемешивании в атмосфере аргона медленно добавляют 75 мл воды и 20 мл 2 н. раствору гидроокиси натрия. Смесь пере- мешивают 10 мин,органический спой отделяют и сушат безводным карбонатом калия. Профильтрованный раствор смешивают с 10 мл (142 ммоль) свежеперегнанного акрилонитрила, продувают аргоном и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Раствор упаривают в атмосфере аргона при пониженном давлении (40-50С). Темно-красное масло, полученное после упаривания, растирают с MeTaHonoivi, оранжево-красные кристаллы (8,1 г) отфильтровьтают перекристат лизовьгоают из 15-кратного количества метанола и получают 7,30 г (79,4%) кристаллического (1-этип-1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол- 2,3-а -хинолизин-1-ил)-пропионитрила (в бетаиновой структ ре). Т. пл. 122-123°С. Вычислено,%: С 74,22; Н 7,79; N 12,99. C,H,3N,H,0. Найдено,%:С 74,05iH 7,87; W 12,92 ИК-спектр (в таблетке КВг):2280 (СЛ)у1662 и 1608 |,(г)с.. УФ-спектр (в метаноле), )(с1242 tog-Е 4.0026). 3,9777)7V 362 нм ( 05- 6)4,3944)., Пример 2. 1 г (1-этил-1,2,3, 4,6,7-гексагищ)оиндо; - 2,3-аЗ-хинолизин-1-ил)-пропионитрила растворяют в 20 мл горячего метанола и раствор подкисляют 70%-ной хлорной кислотой до рН 6. Выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 1,05 1-этил-1-(2-цианэтил)-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-12,3-а1хинолизина,

перхлората.Т. пл. 209-2 . После перекристаллизации из метанола т. пл, 211-212°С.

ганический слой и водный слой экстрагируют 2 flOO мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и сушат безво/ Вычислено,%: С 59,18; Н 5,96; N Найдено,%: С 59,23,Н 6,02: NlO,49. ИК-спектр {в таблетке КВг):3290 (индол NH), 2360 (CN), 1620 ()см . П р и м е р 3. 5,0 г (13,3 ммоль) 1-н-бутил-2,3,4,6,7,12-гексагидроин-. дoп-j2,3-aJxинoлизинa перхлората суспен- дируют в 5О мл дихлорметана и в атмосфере аргона при перемешивании медленно смешивают с 50 мл дистиллированной воды и Ю мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают 10 мин. отделяют органический спой, сушат безводным карбонатом калия фильтруют,смешивают с 5,0 мл (71 ммопь) свежеперегнанного акрилонитрила, продувают аргоном и выдерживают в течение суток при комнатной температуре, Красное маспо растворяют в 5 мл метанола и подкисляют до рН 6 добавлением 70%-ной хлорной кислоты. Смесь ставят в холодильник. По окончании кристалли- зации желтые кристаллы отфильтровьгаают, промывают холодным метанолом и сушат. Сырой кристаллический продукт (4,ЗО г) плавится при 215-22О. С. После перекристаллизации из 5-кратного количеств метанола получают 3,70 г (64 1%) 1 н-бутил-1-(2- 1ианэтил)-1,2,3,4,6,7гексагидро-12Н-индол- 2, хинолизина,перхлората в виде желтых иглообразных кристаллов,т. пл. 225-226 С. Вычислено,%: С 60,87; Н 6,50; N о Найдено,%: С 60, 60;Н 6,29jN9,82. ИК-спектр (в таблетке КВг):3328 (индол NH),2304 (CN ), 1635 и 16О5 Ос 1-н-Бутил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол-, З-а -хинолизин, перхлорат, применяемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом. 42,65 г (135 ммоль)о1-н-бутил-С оксипентаноилтриптамида растворяют в 250 мл свежеперегнанной хлорокиси фосфора и кипятят с обратным холодильником g течение 8 ч. Раствор упаривают в ва-г кууме и темно-коричневое масло растворяют в 300 мл дихлорметана. Этот раствор смешивают с 300 мл дистиллирован ной воды и при охлаждении льдом доводят рН до 14 4О%-ным раствором гидроокиси натрия. Смесь встряхивают, отделяют орным сульфатом натрияо Расгворягепь отгоняют в вакууме, оставшееся красное масло растворяют в метанопе и раствор подкисляют 70%-ным раствором хяорной кислоты до рН 6о Раствор ставят в холодильник, попученные кристалгаы отфияьтровывают, и сушато Получают 29,90 г (61,7%) кристаллического продутста т. пп. С. После перекристагнтиаации из лeтaнoraa т. пп 201-2О2 С. Вычислено,%: С 59,91; Н 6,61;ДГ с,9Н,5% ceOi Найдено.%: С 60,26, Н 6,67;Л 7,ОЗ. ИК- пектр (в таблетке КВг): 324О (индол МИ ), 1629 C CsN cM-l УФ-спектр (в метаноле):Лд дцс- 59 нм (togВ 4,3598), П р и м е р 4. 1,0 г1-этип 1(2--41иан©тип)-1,2,3,4,6 7-гексагидро-12Н -индол-,3 а хинолизина перхлората суспендируют в 100 мл дистиллированной воды, смешивают с 40 мл дихлорметана и подщелачивают в атмосфере аргона при перемешивании и охлаждении 4О%-ным раствором гидроокиси натрия до рН . Перемешивают еще несколько минут, отделяют красную органическую фазу, водную фазу экстрагируют 20 мл дихлор« метана, органические фазы объединяют и сушат безводным сульфатом магния. Растворите Jb упаривают в вакууме, остав шееся красное масло (0,75 г ) растирают с 1 мл метанола. Полученные кристап отфипьтровьтают и сушат. Получают 0,72 г (1-этид-1,2,3,4,6,7-гексагидро индол- 2,3-аЗ- -хш1олизил-1-ил )н:1ропионит рила (по структуре бетаина) в виде кристап - лического порошка, т, пп, 122-123 С. Формула изобретения 1. Способ получения производных 52,3,4,6,7 гексагидроиндол- 2,3-аЗ -хнноизина общей формулы CiHjOHjOl .4 атомами углерода / алкил с 1. пара электронов В - вода, пн их солей, тличающийся тем, что соеинение общей формулы где Ц - как указано выше подвергают взаимодействию с акрилонитрилом в присутствии инертного органического растворителя и целевой продукт выделяют в виде основания или соли. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а и и с я тем, что в качестве инерт ного органического растворителя используют хлорированный углеводород. 3.Способ по пп 1 и 2, о т л ичаюшийся тем, что используют избыточное количество акрилонитрила. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США №3536725, кл. 260-294.9, 1970.

Похожие патенты SU619106A3

название год авторы номер документа
Способ получения 1,1-дизамещенных октагидроиндол-хинолизидинов или их солей или оптически активных изомеров 1976
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорни
SU657749A3
Способ получения производных индоло-хинолизидина или их солей или оптически активного изомера 1975
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорни
SU629878A3
Способ получения 1-алкил-1( -алкоксикарбонилэтил)1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло (2,3-а) хинолизина или его солей 1976
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорни
SU619107A3
Способ получения производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов 1975
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорнь
SU545260A3
Способ получения винкамина или его производных 1972
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Вилмош Шимонидес
SU460626A3
Способ получения эфиров октагидроиндолохинолизина и промежуточного гексагидроиндолохинолизина 1981
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Янош Шапи
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Мария Газдар
SU1005663A3
Способ получения производных оксиаминоэбурнана или их солей или оптически активных изомеров 1980
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Янош Шапи
  • Лайош Данчи
  • Тибор Кеве
  • Мария Газдаг
SU927116A3
Способ получения азотосодержащих полициклических соединений или их солей 1975
  • Чаба Сантай
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Эгон Карпати
  • Ласло Спорни
SU582765A3
Способ получения рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров 1982
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Янош Крайдль
  • Ласло Цибула
  • Дьердь Вишки
  • Андраш Немеш
  • Мариа Фаркаш
SU1258326A3
Способ получения сложных эфиров алкоксивинкаминовой кислоты и/или сложных эфиров алкоксиаповинкаминовой кислоты или их эпимеров,рацематов,оптически активных изомеров или их кислотных физиологически приемлемых солей 1982
  • Чаба Сантаи
  • Лайош Сабо
  • Дьердь Калауш
  • Тибор Кеве
  • Лайош Данчи
  • Янош Галамбош
  • Ференц Везекеньи
  • Тибор Ач.
SU1189348A3

Реферат патента 1978 года Способ получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидроиндол (2,3-а) хинолизина или их солей

Формула изобретения SU 619 106 A3

SU 619 106 A3

Авторы

Чаба Сантай

Лайош Сабо

Дьердь Калауш

Янош Крайдль

Бела Штефко

Мария Фаркаш

Каталин Ранки

Каталин Лакснер

Тибор Кеве

Даты

1978-08-05Публикация

1975-09-26Подача