Способ получения производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C229/36 A61K31/223 

Описание патента на изобретение SU620204A3

1

Изобретение огноснтся к способу получения новых производных об -метил -3,4 пиоксифенндалан1ша обшей фо1.

мулы СНг-С- R40-4x дт где К к R имеют указанные значения R и RJ представляют водород или блокиру ющую группу, при условии, что по крайней мере один из них представляет собой блокирующую группу, подвергают аосстановлеркю водородом, например, в инертном растворителе, таком как этанол и/или этилацетат, в присутствий катализатора, такого как палладий на угле, при повышенном давлении, например, от 1,5 до 3 атм, пред .почтнтельно при С. Целевые про дукты выделяют на реакционной смеси из-. вестными способами в свободном виде или 0 виде солей. Пример 1. Получение гидрата гидрохлорида сукцинимидометил 1.-3(3, 4-дигйдроксифенил --2--метилаланината. Суспензию &,Q г (О,О1О6 моль) сукдинимидометил- Ь - N-карбобензилокси-3-( 3,4 дифенилметиле;адиоксифенил )-2-меТйлаланивага в 180 мл абсолютного эта Нола и 9 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода гидро генизируют в присутствии 3,3. г ДО%-ного палладийуглеродного катаодзатора при иачальном давлениии 2,1 кг/см до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. После удаления катализатора фильт- рат выпаривают при пониженном давлении Остаток экстрагируют 50 мл бензола, а затем 50 мл этилацетата. Затем. нераство рившуюся часть встряхивают с 5О мл сме СИ, состоящей из 10% этанола и 90% этил ацетата (по объему), и 1О мл насыщенного раствора карбоната натрия. После фильт рования фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Образующееся вещество повторно растворяют в 25 мл абсолютного этанола, обрабатывают 5 мл 9,е N этанольного раствора без водного хлористого водорода и выпаривают при пониженном давленая, в результ& те чего Ебразуется 2,5 г (62,7%) гидрата Гйдрохлорнда сукдиннмидометил-L - N - -3(3,4-дигидpoкc:ифeнил)-2-мeтилaлaнивата. Найдено, %: С 48,О9;Н5,74; N7,42 Вычислено,%:С 47,81;Н 5,62; Ы 7,44, П р и м е р 2. Получение гидрохлори да oL -сукцинимидоэтил- L --3-( 3,4 дигндроксифени л) .2-метклала ни ната. ОН -инг)г н:-К2 0Суспензию 20,15 г (0,032 моль) о cyкцинимидoэтилкapбoбeнзшloкcи-3(3,J4дифенилметилендиоксифевил)-2-метнлалаината в 275 мл смеси 25% абсолютного танола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 8,5 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлении 2,8 кг/см при комнатной температуре в течение 23 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном дав леиии при 30-40С. Остаток растворяют в 25О мл 10% этанола и 90% этилацетата (по объему) и перемешивают с 20 мл насыщенного раствора карбоната натрия и 30 г безводного карбоната натрия в течение 10 мик. После фильтрования фильтрат сушат над безводным сульфатом маг. ния отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 13О мл сухого хлороформа, раствор охлаждают на ледяной бане и насыщают хлористым водородом в течение 15 мин. Твердый остаток собирают, промывают трижды суспензией в iOO мл сухого эфира, а затем смещивают с 300 мл этилацетата в атмосфере азота в стационарной колбе при комнатной температуре и выдерживают в -ечение 12 ч. Гидрохлорид oi- - ;укцинимидоэтил Ы-3(3,4-ди- гидроксифенил)-2-метилаланината собира- ют, перемешивают в ЗОО мл гексана в течение 2 ч, и аысзпшивают в вакуумном эксикаторе над CaCt , в результате чего образуется 8,32 г (62%) гидрохлорида в виде смеси оС и }Ь изомеров. Найдено, %: С 51,98|Н 5,87; N 6,65 1б 20 2% /acHgCo c HgВычислено,%: С 51,86;Н 6,О5; N 6,7. Пример 3. Получение да гидрата гидрохлорида с4,сукцинимидоэтил-L -3-( 3, 4--дигндроксифенил) -2-метилаланината ;гИзомера) Раствор 1О,0 г (О,016 моль) ct-сукдинимидоэтил- is - Ы кар5обензилокси-3-( 3, 4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината( -изомеров) в 140 мл смеси 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4,2 г 1О%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлеНИИ 2,8 кг/см при комнатной температуре Б течение 20 ч до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. Каталийатор отфильтровывают в атмосфере азота, филь рат подкисляют 2,0 мл 9,4 N этанольно го раствора хлористого водорода и выпари вают досуха при пониженном давлении при . Образовавшийся аморфный твер дый остаток растворяют в 50 мл теплого 95%-ного этанола, отфильтровывают и фильтрат разбавляют до появления мутй безводным эфиром {68 мл), и для индуцирования процесса кристаллизации добавля ют зародыши кристаллов. Полученный продукт собирают и смешивают с ЗООмл безводного эфира для удаления следов дифе нилметана. Через час твердый осадок собирают и высушивают при 70°С в течение ночи, в результате чего образуется 3,7 г вещества, т. пл. (с разложением). В результате перекристаллизации из 2О мл 95% этанола получают г. (51%) дигидрата гидрохлорида оС -сукцинИмидрэтил 1.---3(3,4--дигидроксифенил) -2-метилаланината (| -изомер), т. пл. 129-131 С (с разложением). Найдено, %: С 46,85| 47,09; Н 6,12; 6,16} N 6,76; 6,61. Вычислено, %: С 47,00} Н 6,16; N 6,85. CdJ4 ° 33,46°(с 1,5, СН ОН) Пгр и м е р 4. Получение гидрохлорида сзи-сукцинимидоэтйл-1 3-(3,4 дигвдроксифенил)-2-метилаланината .-изоме И- . Раствор 10,0 г( О,016 моль) сэС -сукцинимидоэтйл- L- М-карбобенэилоксн-3-( 3,4-дйфенилметилендиоксифенил)2-метилаланиыата (oL-изомер) в 140 мл смеси 2 5% абсолютного этанола и 7S% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4,2 г 10%-ного палладийуп леродного каа-ализатора при начальном давлении 2,8 кг/см и комнатной температуре В течение 27 ч до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. Затем добавляется 2 мл 9,4 N этанольного раствора безводного хлористого водорода, а катализатор отфильтровывают через слой диатомовой земли. После выпаривания при пониженном давлении остаток экстрагируют при встряхивании с 200 мл диэтилового эфира, дважды с 2ОО мл бензола, и дваждь1 с 200 мл диэтилового эфира. Вещест:во, остающееся после этих экстракций, представляет собой гидрохлорид « -сукдинимидоэтил- L -3-( 3,4-дигидроксифенил )-2-метилала1шната (оС-изомер). W - 18,75°(с - 1,68, СНдОН). Пример 5. Получение гидрохлирнда 2-трифторацетамидоэтил- Ц -3--( 3,4-ди- гидроксифенил)«2-метилаланината. Раствор 2,0 г (О,0031 моль) 2-.трифторацетамидоэтил -и - N-карбобензилокси- -3-(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 125 мл абсолютного этанола гидрогенизируют в присутствии 1,0 г 10%-н0го палладийуглеродного катализатора при комнатной температуре и начальном давлении 2,53 кг/см в течение 5 ч до тех пор, пока не прекратится погло щение водорода. Катализатор отфильтровывают в атмосфере азота через слой днато;мовой земли, и фильт1)ат выпаривают при пониженном давлении при 20«30°С. Остаток повторно растворяют в 25 мл абсолютного этанола, превращают в пидрохлорид путем добавления 2 мл 7,6 N этанольноп раствора безводного хлористого водорода, а затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток дважды переосаждают путем растворения его в эта- дшле и добавления достаточного для осаждения количества этилового эфира, в р&зультате чего получают 800 мг (66,6%) гидрохлорйда 2.рифторадетамийоэтий- Ц -3-(3,4 дигидроксифенил)-2-метш1аланината в виде этанольного сольйата. Найдено, %: С 44,55}Н 5,29; N 6,72. Вычислено,%:С 44,40iH 5,59} N6,47. П. р н м е р 6. Получение гидрохлори- да оС-пивалоилоксиэтил--.|л -(З.гидроксифенил)-2-метилаланината. Раствор 7,8 г oL -пивапоилоксиэтил J, - N-карбобензилокси-3-(3,4-дифенил метилендиоксифенип)-2-метилаланината в 140 мл абсолютного этанола и 11 мл 8 N этанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают гидрогенизации а присутствии 3,7 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 2&25°С и начальном давлении 2,46 кг/см в течение 19. .ч до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После удаления катализатора этанол отгоняют при пониженном давлении. Остаток перемещивают в течение ночи с 80 мл бензола.Затем бензол декантируют, заменяют его 80 мл гексана, перемешивают, и гексан сливают. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата, перемешивают со смесью 5 г кристаллического карбоната натрия к 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После фильтрования к реакционному раствору добавляют 3 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода, 9 затем раствор выпаривают досуха при пониженном давлении. После дальнейшего вьюушивания при 65°С и давлении 0,2 ммрт.ст1получают2Д6г(47,2%) гидрохлорида oL -пивалоилоксиэтилового эфира. Найдено, %: С 54,47;Н 7,36; N 3,39 Вычислено,%:С 54,32;H 6,97 N 3,73 П- р и м е р 7. Получение гидрохлори да пивалоилоксиметил-ti -3-(3|4-дигидрок сифенил )чг метилаланината. Смесь 2,1 г (6,1 ммоль) U -N-карбобенэилокси-3-(3,4-дигидроксифенил)-2 «метилаланина, 0,93 г (6,2, моль) клорметидпивалата, 0,63 г (б,3 ммопь) бикарбоната калия и 0,15 г йодистого калия в 60 мл ацетона и 4 мл воды перемешивают 3 колбе с обратным холодильни- ком в атмосфере азота в течение 18 ч. . После выпаривания при пониженном давл НИИ добавляют 50 мл воды, и N -карбобензилоксидное производное эфира экстрагируют тремя порциами диатилового эфира по 50 Ш1 каждая. Эфирные экстракты про мывают 50 мл воды, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Маслянистый остато растворяют в 1ОО мл абсолЕОТного этанола и 4 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода и подвергают гидрогенизации в присутствии 1 г Ю% палладийуглеродного катализатора пр начальном давлении 2,74 кг/см в течеЮТе 24 ч. После удаления катализатора фильтрат выпаривают при пониженном давяении. Остаток раствор5йот в 5 мл воды, рН доводят до 3 добавлением насьдценно го раствора карбоната натрия и нерастворимый продукт экстрагируют 25 мл этилацетата. После обезвоживания над слоем сульфата магния и фильтрования к реакционному раствору добавляют 1 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористого водорода и раствор выпаривают при пониженном давлении, в результате чего получают 0,5 О г (22,6%) гидрохлорида ,Вивалоилоксиметил-Ь-3-(з,4-дигиароксифенил)-2-метилаланината. Найдено, %: С 53,76;Н 6,64; N 3,69. Вычислено,%:С 53,lljH 6,69; N3,87 Пример 8. Получение дигидрохло рида 1,2-этилен-бис-U -3-( 3,4-дигидрокСифенил)-2-метилаланината. Раствор 5,0 г (6,98 ммоль) 1,2-этилен-бис-U - N- карбобензилокси-3-( 3,4-ди Г идроксифенил)-2-метилаланината в 120 м смеси, состоящер из 25% метанола и75% а/тилацетга1Та (ио объему) подвергают гидогенизации, протекающей при начальном авлении 2,46 кг/см и в присутствии 2 г палладийуглеродного катализатора до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. После удаления катализатора растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси 10% этанола и 90% этилацетата (по объему), перемешивают с 5 мл нйсыщенного раствора карбоната натрия и 5 г кристаллического карбоната натрия. Доба&ляют безводный сульфат магния, смесь отфильтровывают, а фильтрат подкисляют 1 мл 9,6 N этанольным раствфом безводного хлористого водорода. Растворители отгоняют при пониженном давлении при 20ЗО°С, в результате чего получают 1,2-этилен-бис- li -3-( 3,4-дигидроксифенил )-2- 1етилаланинатдигидрохлорид, сольватированный этилацетатом. Найдено, %: С 50,91jH 6,69} N4,27. 2 2в 2°8-2Исе-гс; НдО Вычислено,%:С 51,65|Н 6,65; N4,07. Пример 9. Получение гидрохлорида сС-сукцинимидогфопил-L -3-(3,4ч игидpoкcифeн0л)-2-метилаланината. Раствор 8,6 г (0,014 моль)о1-сукш1Нимидопропил- Ц - М-карбобензилокси- -(3,4-дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 120 мл смеси 25% этанола и в 75% этилацетата (по объему) подвергают гидрогенизации в присутствии 4 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора, протекающей при начальном давлении 2,8 Кг/см в течение 18 ч до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. После удаления катализатора растворите ли отгоняют при пониженном давлении при ЗО-4О С. Остаток растворяют в смеси 1О% этанола и 90% этилацетата (по объему) и перемешивают с 5 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избытком кристаллического карбоната натрия в течение 2 мин. Добавляют 10 г безводного сульфата магния, смесь отфильтровывают, а фильтрат подкисляют 2 мл 9,6 N этанольного раствора хлористого водорода. Раствор выпаривают досуха при пониженном давлении, добавляют 10О мл этилацетата, и смесь вновь выпаривают досуха при пониженном давлении. Вводят 100 мл зтилацета- та и после перемешивания при 25°С в течение 1 ч образующийся продукт отфильтровываюти высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 3,0 г( 51,0%) гидрохлорида оС-сукцинимидопропил- U-3-( 3,4-диг1 дроксифенил)-2-метилаланн1 ата. Найдено, %: С 53,62;Н 6,51; N6,32 Вычислено,%: С 52,71{Н6,75г N 6,47 Пример 1О. Получение гидрохло- рвда глутаримидометил-Ц-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината. Раствор 12 г {0,О189 моль) глутаримидометил-U-. Ы- карбобензилокси-3-( 3,4 -дифенилметилендиоксифенил)-2-метилаланината в 130 мл смеси, состоящей иэ 25% абсолютного этанола и 75% этилацетата {по объему), подвергают реакции гид рогенизации в присутствии 5 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при 20- 25С в начальном давлении 2,8 кг/см в течение 18 ч до тех пор, пока не закон чится поглощение водорода. После удалени катализатора фильтрованием и выпаривания реакционной смеси досуха при понижен ном давлении остаток растворяют а 200 мл раствора, состоящего из 10% абсолютного этанола и 9О% этилацетата (по объему), и смешивают в течение 2 мин с 5 мл насыщенного раствора 1сарбоната натрия и избыточным количеством кристаллическогр карбоната. Добавляют 10 г безводного сульфата магния и через несколько мй- нут отфильтровывают его. Растворители отгоншот при пониженном давлении, а остаток промы1аают 25 мл гексана, затем 25 мл этиладетата и сушат при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток вновь обрабатывают карбонатом таким же образом, как и раньше для удаления последних следов об-метил-3|4-дигидроксифенилаланина и превращают его в гидрохлорид при помоши 3 мл 9,6 N этйнольного раствора безводного хлористого водорода, в результате чего получают 3,О г (36%) гидрохлорида глутаримидометил- lj-3-( 3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината. Найдено, %: С 52,15; Н 6,45; N6,53 16«20 2% 4 8°2 Вычислено,%:С 51,99;Н 6,20; N 6,38 Пример 11. Получение гидрохлорида 2- Ц -3-( 3,4-дигидроксифенил)-2-МетилаланилоксиметилЗ-1,2-бензизоти- азол-3( 2Н)-он-1,1-диоксида. Раствор 3,0 г (0,ОО43 моль) 2- L-М-карбобензилокси-3-(3,4-дифeнилмeтилeндиoкcифeнил)-2-мeтилaлaнилoкcимeтил -1,2-бензизотиазол-3( 2Н)-он-1,1-диокси- в 10О мл абсолютного этанола и 5 мл 8 Н этанольного раствора безводного хлористого водорода подвергают реакции гидрогенизации, протекающей в присутствии 1,5 г палладийуглеродного ката лизатора при и начальном давле- НИИ 2,46 кг/см в течение 20 ч до тех пор, пока не закончится поглощение, водорода. После удаления катализатора фильтрованием и выпаривания реакционного раствора досуха при пониженном давлении остаток перемешивают с 50 мл этилацета- та в течение 1 ч, затем этилацетат сливают. Остаток растворяют в 200 мл смеси, состоящей из 20% этанола и 80% этилацетата (по объему), и смещивают. с 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избытком кристаллического карбоната натрия. Добавляет 10 г безводного сульфата магния и через несколько минут отфильтровывают его, а фильтрат подкисляют 1 мл 9,6 М этанольного раствора безводного хлористого водорода. Растворители отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 0,2 г (10,0%) гидрохлорида 2- L-3-( 3,4-днгидроксифенил)-2-метилаланилоксиметилЗ-1,2-бензизотиазо№-3( 2Н)-он-1,1-диоксида. Найдено, %: С 49,27;Н 4,76; N 5,65. 1/4С4Н 02 Вычислено,%:С 49,08;H4 55j N6,03. Пример 12. Получение дигидрата дигндрохлорида- L -1-метил-2-Г2-( 3,4-айг«дроксибензил)-«лаиилоксиметил}имид- Раствор 2,1 г (4,78 моль) 1-метил-2- 1, - М-карбобензилокс№-3-(3,4-дигид- роксифенил)-2-метилаланилоксиметил -«мидазола в 100 мл a6coJBOTHoro этанола подвергают гидрогенизации в присутст- ВД1И 1 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при началыюм давлении 2,46 кг/см в течение 4 ч. После удаления катализатора фильтрованием и выпариванием раствора до объема 50 мл при пониженном давлении добавляют 2 мл 9,6 N этанольного раствора безводного хлористо fo водорода, а оставшийся растворитель отгоняют при пониженном давлении. Оста- ток смешивают с 2ОО мл смеси, состоящей из 20% этанола и 80% этилацетата (по.объему), 10 мл насыщенного раствора карбоната натрия и избыточным количеством кристаллического карбоната . Добавляют Юг безводного сульфата магния и через несколько минут отфильтровывают его. Фильтрат подкисляют. 1 мл 9,5 Ы этанольным раствором безводного хлористого водорода. Растворитель ОТГОНЯЮ при пониженном давлении, полу.чают 0,2 г (8,5%) дигидрата дигидрохлорида L -1-метил-2- Ц ( 3,4-дигидроксибензил)-аланилоксиметил -имидазола. Найдено, %: С 44,62;Н 6,84; N 8,95. е 19 з°4-2 2°

Вычислено,%:С 44,55;Н 6,34i N8,17 Пример 13. Получение хемигид- рата гвдрохлорида 2-фенокси I, -3-( 3,4-дигидроксибензил)-аланнната.

Раствор 4,7 г (7,5 ммоль) 2-феноксиэтил- L - N-карбобензилокс -3-{ 3,4-ди фенилметилендиоксифенил)-2-.метилапани ната в 120 мл абсолютного этанола подвергают гвдрогенваадив в гчрисугствии 1 I 1О%-наго иапладнйуглеродного ката лизатора и начаяьиоь давлении 1,4 кг/см а течение 20 ч. После удаления катализатора фильтрованием растворители отгоняют при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографированию на колонне с 75 г селикагеля. После элюирования 40 мл смеси, состоящей из S% метанола и 95% бензола (по объему) получают 1,42 г (58%) сложноэ4 1рного основания, имеющего температуру плавления 35-43 С. Основание превращают в гвдрохлорид путем растворения его в 25 мл смеси, состоящей-из 50% хлороформа н 5О% метанола (по объему), и нодкислении полученного раствора 2 мл 9,6 N этанольвого раствори безводного хлористого водерода. Растворитель отгоняют при пониженвом давлении, в результате чего получают хемнгадрат гидрохлорнда 2-4енокси«li -3(3,4-дигидроксибензнл)-аланината.

Найдено, %: С 57,17; Н 6,16 N3,41

Вычислена,%:С 57,а7|Н 6,15; N 3,72.

Пример JL4. Получение хемнгидра та гидрохлорида 2-су1С1цшимидоэтил-L -34 3,4-дггшроксифенил)-2 метилаланината.

Суспенашо 2,5 г (3,94 моль) 2- :ук1шннмвдоэтш 1д - N-карбобензилокси-З-(3,4-дифенилметилендиокснфенил)- 2-метглалзнината Б 75 мл метанола, 75мл етавола н 3 мл 7,6 N этанольного раствора безводного хйористого водорода подвергаюг ггдрогенизаяии в присутствии 1,2 г 10%-ного палладийуглеродного катализато ра при начальном давлений 1,4 кг/см в течение 2О п. После удаления каташзатора фильтрованием растш1рители отгоняют при пониженном давлении, а остаток смеишвшот с 25 мл бензола, а затем с 25 мл этшшцетата. Нерастворимую часть обрабатывают 1ОО мл смеси, состоящей из 1О% 0танола и .90% этиладетата (по объему), 5 мл насыщенного раствора карбоната наоприя и 5 г кристаллического карбоната натрия. Органический экстракт осушают над безводным сульфатом магния, затем отфильтровывают и выпаривают при пониженном давлении. Добавляют 1 мл 9,бМ

этанольного раствора безводного хлористого водорода. В результате отгонки раст ворителей при пониженном давлении полу чают 0,5 г (33%) хемигидрата гидрохло рида 2-сукцинймидоэтил-Ц (3,4 дигидpoкcифeнил )-2-метйлаланината.

Найдено, %: С 50,89;Н 5,65; N7,22.

Вычйслено,%:С 50,33;Н 5,54; N7,34.

Пример 15. Получение кислого оксалата 1 , I-.(3,4-дифeнилмeтилeндипкcибeн зил)-а ланината.

Раствор 2,25 г (2,2 ммонь) 1,2-9Т лен-бис-, - К-карбобензилоксй-Э-С 3,4-дифенилметилёндиоксйфенил)-2« 1етилаланината в 100 мл абсолютного агганола подвергают Гидрогенизации в присутствии 1,2 г 10%-ного палладийуглеродного катализатора при начальном давлении 2,1 кг/см в течение 28 ч до прекращения поглощения водорода. После удаления катализатора фильтрованием растворитель отгоняют при пониженном давлении. С таток перемешивают со 1ОО мл смеси, состоящей из 1О% этанола и 90% этилацетата (по объему), 2 мл насьпценного раствора карбоната натрия и 3 г кристаллического карбоната натрия в течение 15 мин, а затем отфальтррвывают. Фильтрат сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и вьз паривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированкю на селикагеле и элюируют смесью 30% метанола и 70% бензола (по объему), в результате чего получают 220 мг готового продукта. Этот продукт превращают в ок- салат при помощи 500 мг щавелевой кислоты, растворенной в 10 мл этанола, и осаждают полученную соль добавлением достаточного количества этилового эфира. После втори шого переосаждения из 10мл этанола введением достаточного количества этилового получают 246 мг (14%) кислого оксалата I , i«-2- 2-( 3,4 ди ю-нилметилевдиоксибензил)-аланилоксиЗ- -вТ Ш-2«-( 3,4-днпздроксибензил )-«панината

Найдено, %: С 59,15; Н 5,18} 13,55.

N0 2С

528 224

Вычгюлено, %:С 59,О8;Н 5,О8; И 3,53. Пример 1-6. Получение гидрохлорида 2-фтальимидоэтил-1( -3( 3|4-дигидр рксифениР)-2 метш1аланината..

Раствор 10,88 г (30,0159 моль) 2« -фтальимдоэтнл-Ь - М карбобен.знлокси 3-4 3,4 дифенш1метш1ендиоксифенил)-2-метилаланнната в 125 мл этилацетата подвергают гидрогенизации в присутствии 6 г ,1О%-ного палладийуглеродного катализато- pa при начальном давлении 2,18 кг/см в течение 5 ч до прекращения поглощения водорода. После удаления катализатора фильтрованием и отгонки оставшегося растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в 150 мл абсолютного этанола, содержащего 4 мл 5,15 N этанольного раствора безводного хлористого водорода, и проводят реакцию гидрогенизации в присутствии 4,3 г палладийуглеродного катализатора при давлении ,67 кг/см в течение 5 дней. В течение этого периода добавляют дополнительно 4,3 г палладийуглеродного катализатора. После удале ния катализатора фильтрованием и выпариЪан1ш при пониженном давлении остаток промывают loo мл петролейного эфира и растворяют в этаноле. Его трижды переосаждают из этанола добавлением этилово го эфира в количестве, достаточном для осаждения исходного продукта. Затем очищенный продукт высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 2,8Ог(41,8%) гидрохлорида 2-фтал1: имидоэтил-Ь -3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланината, с т. пл. 138,0 140,0с (с разложением). Найдено, %: С 56,31 jH 5,62} N6,48} Ct 8,75. Вычислено,%: С 57,07}Н 5,03; N6,65} се 8,42. П р и м е р 17. Получение 2-ацетоксиэтил- 4 -3-( 3,4-дигидроксифенил)-2метилаланината. Проводят реакцию гидрогенизации раст- вора 5,6О г (0,ОО04 моль) 2-ацетокс1 этил-Ц -,М-карбобензилокси-С -(3,4-дифенилметилеидиоксифенил)-2-метилаланината СНг-i -l где П - целое число О или 1; R водород, -СН или -CHg - СИ,} радикал 1.выбирают из группы, включающей моноциклический, бициклический или трициклический гетероциклический С--Ц радикал, содержащий в ядре 1, 2 гете- роатома, которыми являются N и S , при условии, что по крайней мере один из них представляет собой атом азота, кажСНз-С- i где R. и Р- имеют указанные значения, Рд и R« каждый представляют водо620414 В 100 мл абсолютного этанола в прнсут- ствии 2,8 г lOV-Horo палладийуглеродно го катализатора при начальном давлении 2,6 кг/см в течение 24 ч до полного завершения поглощения водорода. После удаления катализатора фильтрованием и отгонки растворителя при пониженном давлении остаток промывают 100 мл петролеШюго эфира и растворяют в 124 мл смеси, состоящей из 10% этанола и 90% этилац тата (по объему). Добавляют 6,2 г ка| боната натрия и 4 мл насыщенного раствора карбоната натрия и перемешивают в течение 20 мин. Смесь отфильтровывают, осушают над слоем безводного сульфата 1магния, снова от(льтровывают и выпьривают при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографированию на селика геле и элюируют смесью 20% метанола и 80% бензола (по объему). Перекристаллизацию осуществляют путем растворения продукта в этиладетате и добавления циклогексана в количестве, достаточном для осаждения продукта, в результате чего получают 1,О1 г (36%) 2-адетоксиэтил-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланипл. И4г-118 С (с разложени- ната с т. ем). Найдено, %:С 56,64; И 6,63} N 4,-331 Вычислено,%:С 56,55} Н 6,44; N4,71. Формула изобретения 1. Способ получения производных d-метил-3,4-диоксифенилаланина формулы I 1 )n-{iH-R2 I дое кольцо в указанном гетероциклическом радикале прдставляет собой 5- или 6членное кольцо} и радикал X-R., где X - атом -0-, или группа - ЫН, а радикал R,С. -Cj. ацильный радикал органической ациклической или моноциклической, или бициклической карбоновой кислоты, или пиридинкар- боновой кислоты, или их солей, о т л и ч аю ш и и с я тем, что соединение формулы .. (.1нг)„-ен-К2 П род или блокирующую группу, при условии, что по крайней мере один из них предста&1562020ляет собой блокирующую группу, подвергают восстановлению водородом под давлением в присутствии катализатора, и целевой 1ФОДУКТ выявляют в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по. п. 1,0 т л и ч а ю ш и йс я тем, что в качестве катализатора используют палладий на угле. 5 416 Приоритет по признакам, 25.09.73, при П 1. 25.06.74, при п О, R - водород или ЭТИЛ} R,j - фталимидогруппа; X - атом «0 дли группа - NH. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1, Патент США № 3344023, кл. 167-65, 26.09.67.

Похожие патенты SU620204A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных -метил-3,4 диоксифенилаланина или их солей 1974
  • Вольфред Спенсер Саари
SU608471A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ИЛИ СОЛЬВАТЫ 1992
  • Александр Вилльям Оксофрд[Gb]
  • Дарко Бутина[Gb]
  • Мартин Ричард Оуэн[Gb]
RU2045524C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ 1971
SU453837A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА 1971
  • Алекса Дер Гевр Великс Танп Ивостравна Фирма
  • Имвериал Икал Коина Дастр Вкобрнтани
SU294329A1
Гидрохлориды дифенилпропиламина, обладающие антиангинальной активностью 1988
  • Деже Корбонитш
  • Пал Кишш
  • Ласло Секереш
  • Дьюла Папп
  • Габор Ковач
  • Андрео Шанта
  • Шандор Вираг
  • Ева Удвари
  • Имре Бата
  • Каталин Мармароши
  • Ласло Тардош
  • Петер Кермеци
  • Вера Гергели
  • Золтан Варгаи
SU1588740A1
Способ получения замещенной тиомочевины 1972
  • Грэхэм Джон Дурант
  • Джон Коллин Эммет
  • Чэрон Робин Джанеллин
SU460628A3
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ12Изобретение относится к способу получения новых производных азепина, обладающих физиологической активностью. Основанный на известной реакции циклизации дибромидов в присутствии аминов предлагаемый способ получения производных азепина общей формулы10Вг Бг Н-1 1/Н'"' ?--нгде RI и R2 — водород, С] — С4==алкил или аллил;формулы15202530где R'l — имеет те же значения, что и Ri, кроме водорода, или означает радикал, который при гидролизе может быть замещен во- дЮ'радом,X] и Ха И1меют вышеуказанные значения, обрабатывают амином общей формулы NH2R2, где Ra имеет вышеуказанное значение, полученное соединение, если Ri — радикал, который путем гидролиза может быть заме- ще.н •водородом, гидрол-изуют и вьвделяют целевой прод(укт из1вестнЫ'МИ приемами. 1973
  • Обработку Исходного Бисбромметил Ьного Соединени Амином Провод Присутствии Инертного Растворител Например Углеводородов, Таких, Как Бензол Или Толуол, Галоид Углеводородов, Как Хлорофор Зш,Их Спиртов, Таких, Как Метанол Или Этанол, Эфирен, Таких, Как Серный Эфир Или Диоксан, Низ
SU381221A1
Способ получения производных аминокислот, их солей рацематов или оптически-активных антиподов 1976
  • Ласло Фойер
  • Арпад Фурка
  • Ференц Шебештьен
  • Йолан Херчел
  • Эржебет Бендефь
SU670214A3
Способ получения гетероциклических соединений или их солей 1979
  • Дэвид Кокс
  • Хью Кейрнс
  • Найджел Чадвик
  • Джон Луис Сушицки
SU1014476A3
Способ получения производных пропандиоламина или морфолина или их кислотно-аддитивных солей в виде оптических изомеров или смеси оптических изомеров 1979
  • Пьеро Меллони
  • Артуро Делла Торре
  • Джованни Клаудио Карнель
  • Алессандро Росси
SU944500A3

Реферат патента 1978 года Способ получения производных -метил-3,4-диоксифенилаланина или их солей

Формула изобретения SU 620 204 A3

SU 620 204 A3

Авторы

Вольфред Спенсер Саари

Даты

1978-08-15Публикация

1976-01-27Подача