Способ получения производных пирролидина Советский патент 1986 года по МПК C07D401/04 

I

Изобретение относится к области получения новых производных пирроли- дина общей формулы

(СН,1„-/1,

М

I

Bl

W

у п

р

гд R,- водород или низший алкил; водород или фенил; А - атом азота или радикал СН-; одинаковые или различные; и представляют собой водород, галоген, низший алкил, ал- кокси, алкилкарбоНИЛ, диал- киламино, нитро,.-окси, три- фторметил; О или 1; 1,2 или 3,

которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов. - Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. .

Пример 1. Смесь 10,4 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 19,4 г фенил- 4-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч 15 мин .при 124- 130 С. После охлаждения реакционной смеси добавляют 30 см этанола с тем, чтобы получить суспензию образующегося в твердом виде продукта. Кристаллы отделяются фильтрацией, прокшгеаются 3 раза при помощи 30 Ьм (общий объем) этанола, затем 3 раза при помощи 75 см (общий объем) диэтилового прос45

того эфира, а затем кристаллы сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7- кПа) и температуре - -2Q°C в присутствии поташа в таблетках. Таким образом, пйлзгчают 15,8 г неочищенно - го продукта, плавящегося при 206 С. Этот продукт растворяется в 350 см кипящего метанола; в раствор, добавля- ется 1 г растительной сажи и затем . горячий раствор отфильтровывают. Филь- трат охлаждается до температуры . 4. С. Эту температуру поддерживают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией.,. промываются 3 ра эд 75 см (общий объем) метанола, а затем 3 раза 75 см

этилового простого эфира; далее, крис- таллы сушатся при пониженном давлении (20 мм pT.CTi,.2,7 .кПа) и темпёраси-5-пирррлидинона-2 и 18 г (фтор.-4- фенил)- 1-пиперазина нагревается лри перемешивании в течение 45 мин при 155 - , при этом отгоняется образующийся этанол. После охлаждения , реакционной смеси полученное твердое вещество р.тделяется фильтрацией, про- мывае;тся 4 раза при помощи 40 см (об щий об.ъем) -этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 .мм рт, ст., Я,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в. виДе таблеток. Та-- Р

50 КИМ .Образом получают 20,1 продукта , плавящегося при

сырого. . Этот 800 см кипяпродукт растворяется в щего этилаце ата,, в раствор добавляется 1 г растительной сажи, далее

(общий объем) ди- 55 раствор фильтруется в горяем виде.

Фильтрат охлаждается до температуры V.4 С, которая поддерживается в. течение 3 дней. Образующиеся кристаллы

45

-

240359J

туре в присутствии поташа в таблетках. Таким образом получают 12,1 г (фенш1-4-пиперазинил-1) 5-пир- ролидинона-2 в виде белых кристаллов,

5 плавящихся при 210 С.

Приме р 2.. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 10,6 г (мётил- 2-фенш1) -1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 2 ч при

to 127 - . Образующий ся этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется фильтрацией, проьй 1вается 4 раза 35 см (общий объем) этилаце15 тата и душится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпе-, ратуре С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 12,45 г неочищенного продукта.

20 Этот цродукт растворяется в 150 см кипящего ацетонитрила; в раствор добавляется 1 г растительной сажи и за- тем он фильтруется в горячем виде. Фильтрат вновь охлаждается до темпе25 ратуры 4°С в течение 16 ч Образующиеся кристаллы отделяются фильтра- цией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) ацетонитрипа, охлажденного до температуры 4 С,

30 и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 27 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виде- таблеток. Таким образом получают 9,95 г (метил-2-фенш1)-4-пиперази35 нил-13-5-пирролидинона-2 в виде бе-, лых кристаллов, плавящихся при 166 С, П р и мер 3. Смесь. 12,9 г, этокси-5-пирррлидинона-2 и 18 г (фтор.-4- фенил)- 1-пиперазина нагревается лри перемешивании в течение 45 мин при 155 - , при этом отгоняется образующийся этанол. После охлаждения , реакционной смеси полученное твердое вещество р.тделяется фильтрацией, про- мывае;тся 4 раза при помощи 40 см (общий об.ъем) -этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 .мм рт, ст., Я,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в. виДе таблеток. Та-- Р

50 КИМ .Образом получают 20,1 продукта , плавящегося при

сырого. . Этот 800 см кипяпродукт растворяется в щего этилаце ата,, в раствор добавляется 1 г растительной сажи, далее

отделяются фильтрацией, промываются

. 3

2 раза 20 см (общий объем) этилаце- тата, а затем сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа)

и темпера туре 20 С в присутствии по- 5 кипящего этанола; в раствор добавляташа в виде, таблеток. Таким образом получают 17,6 г .(Фтор-4-фенил)-4- пипepaзинил-1J-5-пиppoлидинoнa-2 в виде белых кристаллов, плавящихся при .

П р и м е р А. GMecb 9,6.г этокси- 5гпирролидинона -2 л 14,7 г. Ххлор- 4- фенил)-1-пиперазина нагревается при . перемешивании в течение 1 ч 15 мин при 127 - 136 С, при этом отгоняют образующийся этанол. После охлаждения реакционной смеси полученное

ется 1 г растительной сажи и затем он фильтруется в горячем виде. Фильтрат охлал дается до температуры 4 С которая поддерживается в течение 16ч.

О Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола, охлажденного до температуры °С; кристалль сушатся при пониженном дав15 лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С р присутствий поташй

твердое вещество отделяется фильтра- ддаей, промывается 3 раза 25 см (обв виде таблеток. Таким образом получают 11,15 г (хлор-3-фен1ш)-4-пипе - разинил-1) 5-пирролидШона-2 в виде

щий объем) этилацетата и сушится при М бежевьк кристаллов, плавящихся йрй

пониженном давлении (20 .ст,

П р ,е р 6. Смесь г эток- си-5-пиррЬлидинона-2 и f (хлор- 2.-фенш1)-1 -пиперазина нагрёВаёТ СЯ

2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии потаща в виде таблеток. Таким образом,получают 15,35 г сырого

продукта, плавящего ся при . 25при перемешивании s течёййё 1 Ч fijpH

Этот продукт-растворяется в 650 см13.7 - 145°е. При этом отгойЯё гей. &В-.

кипящего этанола; в раствор добавля-разующийся этанол. Цосле охлйжДёйий

/ет.ся 1 г растительной сажи далеереакционной смеси получеййье 8ёрДвё

раствор фильтруется в горячем виде.вещество отделяется фйпьтрйЦйёЙ Щ ЬФильтрат охлаждается при температуре ЗОмываетСя 4 раза при помбйлй 46 Ш (, которая поддерживается в .тече-щий объем) этилацетата и сушйфся пря ниё 3 .4. Образующиеся кристаллы от- ,пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, деляются фил ьтрацйей, гфомываются2,7-кПа) и температуре- в при- 3 раза при помощи (общий объ-сутствии поташа в виде .таблеток. Таем) охлажденного этанола при темпера- ким образом получают 12,45 г сырого туре 4°С затем кристаллы сушатсяпродукта, который плавится при 192 С. при пониженйом давлении (20 ммрт .ет.,Этот продукт растворяется в 260 см

2,7 кПа) и температуре- 20 0 вкипящего этанола; в ра створ дoбaвля

присутствии поташа в виде таблеток.ется 1 г растительной сажи, а затем

Таким образом получают 12i5 г(хлор-40ой фильтруется в горячей воде, Фильт4- eнил)-4-ш пepaзинил-1J-5-пиppoли-рат охлаждается до температуры ,

которая поддерживается в течение 2 ч. Образующиеся кристаллы отделяются

П-р и м/е р 5. Смесь 7,75 г э.ток-фильтрацией, промываются 2 раза при

си-5-пирролидинона-2 и 11,8 г (хлор- 45помощи 20 см (общий объем) охлажден3-фенил)-1-пиперазина нагревается о р этанола при температуре-х-4°С И

динона-2 в виде белых кристаллов, , плавяпщхся при 209 С.

при перемешивании в течение 2ч 35 мин при 136 - 140: С при этом отгоняется о.бразукнцийся этанол. После охлаждения реакционной смеси образу- SO ющееся твердое:вещество отделяется фильтрацией, промьшается 3 рада при помощи 30 см (общий объем) этилацетата, затем 2 раза при помощи 50 см

сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,55 г .С(хлЬр-2-фенил)-4-пиперазинвп-1 jf-5- пирролидинойа-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся йри 198°С.

Прим е р 7. Смесь 7,75 г эток- (общий объем) диэтилового простого 55 си-5-пирролидийойа-2 и 11,55 г (ме«: эфира, затем твердое вещество сушится .т6кси-4-фенш1)-1-пиперазина нагрева- при Пониженном давлении (20 мм рт.ст, ется при перемешивании в течение 1 ч 2,7 кПа) и температуре л, 20.С в пр и-. 10 мин при температуре , при

сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 13,3 г сырого продукта. . J Этот продукт растворяется в 105см

кипящего этанола; в раствор добавляется 1 г растительной сажи и затем он фильтруется в горячем виде. Фильтрат охлал дается до температуры 4 С которая поддерживается в течение 16ч.

Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола, охлажденного до температуры °С; кристалль сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С р присутствий поташй

сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,55 г .С(хлЬр-2-фенил)-4-пиперазинвп-1 jf-5- пирролидинойа-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся йри 198°С.

этом отгоняется образующийся этанол. осле охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяет-, ся фильтрацией, промывается 3 раза при, помощи 20 см (общий объем) этил- ацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Получают 12,5 г сы-- tO рого продукта, который плавится при 184°С. Этот продукт растворяется в 245 см кипящего.ацетонитрила; в раствор добавляется 1 Г растительной сажи и затем он фильтруется в горячем- состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры-v.4 С, которая поддерживается в течение 16 ,ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промывается 2 раза при помощи 20 см 20 (общий объем) ацетонитрила и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и температуре- 20 С в при - сутствии поташа р виде таблеток. Таким образом получают 10,9 г Г(меток- 25 си-4-фенил)-4-пиперазинил-О -5-пир- ролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 189 с.

Пример 8. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и .12,26, г (аце- тил-4-фенш1)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч 40 мин при 126 - 140°С. Образ,ующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси образующееся 35 твердое вещество отделяется фильтра- . цией, промывается 3 раза при пЬмощи 20 см (общий объем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм. рт.ст., 2,7 кПа) и температуре О С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом полуяают 15,6 г сырого продукта, плавящегося при 210 С..Этот продукт растворяется в 80 см кипящего бутанола; в раствор добавляют 1 г растительной сйжи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры 4 с , которая, поддерживается в течение .16ч. Образующиеся кристаллы отделяются 50 фильтрацией, промываются 2 раза 20 см (обпцш объем) бутанола, охлажденного до температуры-4°С-, затем 3 раза при помощи 60 см (общий объем) окиси изопропила и затем сушатся при пони- 55 женном давлении (20 мм рт. ст. ,2,7 кПа) и температуре V20 0 в присутствии поаша в виде таблеток.

Таким образом получают 12,1 г дукта, которьй плавится при 210 С. 11,5 г этого продукта помещается в 80 см 0,5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. В раствор добавляется 1 г растительной сажи и затем раствор фильтруется; фильтрат охлаждается до температуры и подщелачивается при. помощи 50 см н ормального водного раствора едкого натра. Раствор выдерживается в течение 10 мин при 4°С, затем образующиеся; кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) дистиллирова:н- ной воды, охлажденной до температуры 4 с, и сушатся при пон1шейном давлении (20 мм.рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 9,7 г цродукта, которьвй плавится при 180 С. Этот продукт растворяется в 80 см кипящего бутанола, и в полученный раствор добавляется 1 г растительной сажи, затем раствор в г.орячем виде фильтруется. Фильтрат охлаждается до температуры- 4 С, которая поддерживается в течение 1ч, Полученные кристаллы отделйются фильтрацией промываются 2 раза при помощи 20 см (общий объем) бутанола и сушатся при понгрсенном давлении (20 мм рт.ст., . 2,7 кПа) и температуре 20° С в присутствии поташа в виде таблеток. Таг КИМ образом получают 6,7 г f(ацетил- 4-фенил)-4пиперазинил-1} -5-пирролиди- нона-2 в виде кристаллов, которые плавятся при .

П р и м «ар 9. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 11,1 г бензил- 4-пипёразина нагревается при перемешивании в течение 1 ч 10 мин при 140- 145 с. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси из полученного твердого вещества приготавливают суспензию в 40 см этилацетата, твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при помощи 25 см (общий объ ем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20мм рт.ст., 2,7кПа) и температуре -20 с в присутствий поташа, в виде таблеток. Получают таким образом 11,9 г сырого продукта, который плавится при 159 с. Этот продукт растворяется в 210 см кипящего этилацетата; в раствор добавляется

1 г. растительной сажи, а затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры 40 С в течение 16 ч. Образующиеся кристал- лы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этилацетата, охлажденного до температуры ч, 4 С, и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7к11а) и температуре 20°С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким обра- зом; получают 9,78 г (бензил-4-пипе- разинш1-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся.

при .

Примерю, Смесь 12,9 г эток си-5-пирролидинона-2 и 24,2 г (три--- фторметил-3-фенил)-1-пиперазина наг- ревается при перемешивании в течение 35 мин при 155-1.64 С, Обр1азующийся при этом этанол.отгоняется. После охлаждения реакционной смеси полученное твердое вещество отделяется филь- трацией, промывается 4 раза при помощи 85 см (общий объем) окиси изопропи- ла и сушится при пониженном давлении (22 мй рт,ст,, 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виде та1блеток. Таким образом, получают 24,4 г сырого продукта, плавящегося при 148-150 С, Этот продукт растворяется в 120 см кипящего метанола; в раствор добавляется 1 г растительной сажи, а затем раствор в .горячем-виде фильтруется, фильтрат охлаждается до температуры С, которая поддерживается в течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 20 см (общий объегм метанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм, рт,ст., 2,7 кПа) и температуре С в при- сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 18,9 гj;(тpифтop- мeтил-3-фe ил)-4-пипepaзинил-1 -5- пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 166°С

Пример 11, Смесь 6,45 гэтокси-5-пирролидинона-2 и 10 г (трифтор- метил-4-фенш1).-пиперазина нагревается при перемешивании до температуры С, которая поддерживается в -течение 1 ч. Образующийся при этом этаНОЛ отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 10 см диэтилового простого эфира с тем.

9

- 10.5

- - JQ 25п

40

чтобы лолучить суспензию образующ го- ся в результате твердо-го вещества. Затем кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 25 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся воздухом. Таким образрм получают 10,45 г сырого продукта, плавящегося при 188 С. Этот продукт растворяется в 100 см кипящего этанола; в-полученный раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, а затем раствор фильтруется в горячем виде. Фильтрат охлаждаетсй до температуры , которая поддерживается в течение 1ч, Образующиеся кристал:П)1 отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 20 см (общий объем) этанола, охлажденного до температуры , и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии пота- ща в виде таблеток. Таким образом по- луча;ют 8,9 г(трифторметил-4-фенил)- -4-пиперазинил-13-5-пирролидинона-2 в форме белых кристаллов, которые ima- вятся при 189 С.

П р и м е р 12, Смесь 8,5 г это1с- си-5-пирролидинона-2 и 10,6 г (метил- -4-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ч 20 мин при температуре С, образзпощийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в .нее добавляют 20 см диэтилового простого эфира с целью получения суспензии полученного твердого вещества, Обра- .зующиеся кристаллы затем отделяются фильтрацией, промьшаются 3 раза при помощи 60 см .(обш&й объем) диэтило- вого простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рТ4С.т., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 11,3 г продукта, который плавится при , Этот продукт растворяется в 340 см кипящего этанола, В полученный раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, затем он фильтруется в горячем виде, фильтрат охлаждается до темпбратут ы 4 с, которая поддерживается в -течение 16 ч. Образующиеся кристаллы отделяются при помощи фильтрации, промываются 2 раза при помощи 20 см (общий объем) этанола и 2 раза при помощи 50 сн (общий объем) диэтилового простого эфи- . ра, затем сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре - 20° С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,4 г (метил-4-фенил)-4-пипе-ра зинил-13-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавится при- 204°С. Пример 13. Смесь 7,15 г эток си-5-пирролидинона-2 и 9,75 г (метил 3-фенил)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 2 ч до температуры 145°С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в.нее добав- ляют 210 см ацетонитрила и нагревают до температуры дефлермирования с тем, чтобы растворить полученное твердое вещество, В раствор добавляется 0,5 г растительной сажи и затем раствор в горячем виде фильтруется. Фильтрат охлаждается до температуры 4°С, которая поддерживается в течение 1ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 25 см (общий о бъем) ацетонитрила, охлажденного до температуры 4 С, затем 3 раза при помощи 45 см (общий объем) окиси изопро- пила-, а затем сушатся при пониженном давлении (20 KIM рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа, в виде таблеток. Таким образом получают 9,8 г (метил-3-фенил)-4- пиперазинил- 1 3 5 пирролидинона-2 и ви де кристаллов кремового цвета, которые плавятся при 148 С.

..Пример14. Смесь 7,1 г эток- си-5-пирролидинона 2 и 10 г (нитро- 4-фенил)-1 пиперазина нагревается . при перемешивании.в течение 1 ч 40 мин при 130-143 0, причем образующийся этанол отгоняется. После охлаждения реакционная смесь фильтруется, -а по-

лученное твердое вещество промьшается 4 раза при помощи 55 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушится

.

при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и .т емпературе в присутствии поташа в виде таблеток. Та- КИМ образом получают 13,9 г сырого продуктаt Этот продукт растворяется в 500 см кипящего ацетонитрилаJ в раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, а затем раствор фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры , которая поддерживается в течение 6 ч-. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 20 см (общий объем) ацетонитрила. и-1 раз при помощи 25 см диэтштового простого эфира, затем сушатся дри пониженном давлении (20 мм рт.ст.., 2,7 кПа) и температуре v20°C в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,4 г(нитро- -4-фенил)-4-пиперазинил-1 -5-пирро- лидинона-2 в виде желтых кристаллов, которые плавятся при .

П р и м е р 15. Смесь 7,1 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 9,25 г (меток- си-3-фенил)-1-пиперазина нагревается при .перемешивании в течение 1 ч 20 мин . до 132 - 148 С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси добавляют 5 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить, .суспензию образующегося твердого вещества. Затем кристаллы отделяются фильтрацией, промьшаются 3 при помощи 45 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Получают .12,2 г сырого продукта, которьй плавится при 140 С. Этот продУкт растворяется в 150 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и затем раствор в горячем виде фильтруют. Фильтрат охлаждают до тем- пературы- 4 с, которая поддерживается в Течение ч. Образующиеся кристал- Т лы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 2 О с в .присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают.9,45 г (метокси-3-фенил)-4- . -пиперазинил-lj -5-пирролидинона-2 в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при .

При м е р 16. Смесь 8,3 г зток- си-5-пирролидинона-2 и 9,9 г (окси- -4-фенш1)-1-пиперазина нагревается при перемешивании до температуры А.127 С-. Образующийся при этом этанол отгоняется. Спустя 15 мин после нача ла нагревания наблюдается исчезновение массы; тогда добавляют 40 см ксилола для расслоения реакционной смеси и нагревание продолжают 35 мин при 135 - С. Полученная суспензия охлаждается до температуры 40°С; твердое вещество отделяется фильтрацией, npoNbiBaeTCH 1 раз- при помощи 10 см. ксилола и 3 раза при помощи 30 см j (общий объем) этилацетата, -затем сушится при пониженном давлении (20. мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°G в присутствии.потаща в виде таблеток. Получают 13,95-г сырого 10 продукта. Этот продукт растворяют в 155 см диметилформамида при температуре С. В полученный раствор добавляют 0,5 ,г растительной сажи и . затем содержимое фильтруют в горячем is состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры 4°С в течение З.ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются (3 раза при помощи 30 см (общий объём) диме.тилфор-20

4

мамида, 3 раза при помощи 150 см . (общий объем) этилацетата и сушатся

при пониженном давлении (20 мм рт. ст. , . 2.,7 кПа) и температуре л- 20 С в при-сутствии поташа в виде таблеток. Та- КИМ образом .получгцот 9,2 г f (окси-4- -фенил)-4-пиперазинил-1 -5-пирроли- динона-2 в виде крис таллов кремового цвета, плавящихся при 270°С.

Пример 17. Смесь 5,2 г зток-30 си-5-пирролидинона-2 и 8,1 г (дихлор- -3,4-фенш1)-1-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1ч . 30 мин при 100 - 140°С. Образующийся

.при этом этанол отгоняется. После 35 охлаждения реакционной смеси добавляют 20 см простого эфира и 40 см этанола. Кристаллы, которые образуются в результате, отделяются фильтрацией. После добавления 40 см эта-40 нола в фильтрат кристаллы образуются снова; -они отделяются фильтрацией,

|Соединяются с полученными ранее, промываются 3 раза при помощи 45 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сзшатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,. 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии пртаща в виде таблеток. Таким образом получают 8,4 г-сырого продукта. Этот продукт растворяется в 170 см кипящего . этанола. В полученньй раствор добавляют 0,5 V растительной сажи, и раствор фильтруют в горячем виде. Фкпътрат охлаждается до температуры 4 с, которая поддерживается в течение-3 ч. 55 Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола (общий объем) этилацетата. рН водной

и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур л.20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 6,5 г .(дихлор-3,4-фенйл)-4-пиперази нш1-1 5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при

.

(Дихлор-3,4-фенил)-1 -пиперазин может быть получен в соответствии с известным способом.

Пример 18. Смесь 3,2 г 3toK си-5-пирролидинона-2 и 4,4 г (диме- тиламино-4-фенил)-1гпиперазина нагре вается при перемешивании в течение 35 мин при температуре л-145 С. После охлаждения реакционной смеси Получен ное твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтило- вог о .простого эфира и сушится воздухом. Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, плавящегося при . Этот продукт растворяется в 155 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, и затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлажда ется до температуры v20 С, которая поддерживается в течение 3 ч. Образо вавшиес я кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 10 см. (общий объем) этанола, 2 раза при помощи 10 см (общий объем) дй тилового простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 2,9 г f(диметш1амино-4-фенил)-4-пипе разинил-l l -5-пирролидинона в виде кристаллов кремового цвета, плавящих ся при 212 С.

(Диметиламино-4-фенил)-1 г пипера- зин может быть получен следующим образом..

Смесь 25 г ди.хлорг1щрата К,К-ди- метил-парафеннлендиамина, 2f,4 г хлоргидрата бис(хлор-2-этил)амина и 33,2 г карбоната калия в 80 см бу токси-2-этанола нагревается при пере мешивании в течение 17 ч при темпера туре л, 155 С, После охлаждения в реак ционную смесь добавляют 400 см дистиллированной водой и водную фазу промьшают три раза при помощи 450 см

(общий объем) этилацетата. рН водной

и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур л.20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 6,5 г .(дихлор-3,4-фенйл)-4-пиперази нш1-1 5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при

.

(Дихлор-3,4-фенил)-1 -пиперазин может быть получен в соответствии с известным способом.

Пример 18. Смесь 3,2 г 3toK си-5-пирролидинона-2 и 4,4 г (диме- тиламино-4-фенил)-1гпиперазина нагревается при перемешивании в течение 35 мин при температуре л-145 С. После охлаждения реакционной смеси Полученное твердое вещество отделяется фильтрацией, промывается 3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтило- вог о .простого эфира и сушится воздухом. Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, плавящегося при . Этот продукт растворяется в 155 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляется 0,5 г растительной сажи, и затем он фильтруется в горячем состоянии. Фильтрат охлаждается до температуры v20 С, которая поддерживается в течение 3 ч. Образо вавшиес я кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 2 раза при помощи 10 см. (общий объем) этанола, 2 раза при помощи 10 см (общий объем) дй тилового простого эфира и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 2,9 г f(диметш1амино-4-фенил)-4-пипе- разинил-l l -5-пирролидинона в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при 212 С.

(Диметиламино-4-фенил)-1 г пипера- зин может быть получен следующим образом..

Смесь 25 г ди.хлорг1щрата К,К-ди- метил-парафеннлендиамина, 2f,4 г хлоргидрата бис(хлор-2-этил)амина и 33,2 г карбоната калия в 80 см бу токси-2-этанола нагревается при пере- мешивании в течение 17 ч при температуре л, 155 С, После охлаждения в реакционную смесь добавляют 400 см дистиллированной водой и водную фазу промьшают три раза при помощи 450 см

фазы обеспечивается на уровне добавлением водного раствора (10 н) ед- .кого натра, насыщенного хлоридом .натрия, .затем экстрагируется вновь 3 ра за при помощи 450 см (общий объем) этилаце тата. Орг анйческие sKCTpdktfel соединяютсяj сушатся над безводМьМ сульфатом МагйИя, в них добавляется 0,5 г растительной сажи, затем оий фильтруютей м Концентрируются дб су. хого сос ояМйй Ири йонИжёнНОМ дашё НИИ (20 мм pt.ct, 2,7 кПа) И температуре С.

Таким образом получают 21 f ttpo. дукта. Этот Продукт растворяетей в 210 см этанола. В полученный pacfsep добавляется. 35 см этаноловоГО вора хлористоводородной кислоты (7М ) $ затем он охлаждается до температуры -4 с, Поддерживается 2ч. ОбразуюЩйёей кристаллы отделяются фильтрацией яромьшаются 3 раза «рн помощи 75 GM (общий об-ЬЁм) этайояа и 2 раза при ПоМоп и 100 см (о бщий объем) дйэтияеао о простбго эфира, затем суйатей нрй пойиженйом давлё НИИ (20 ММ рт/ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в ви

де таблеток. .

Таким образом получают Т8 г продукта, плавящегося при 200-205 С. Этот продукт растворяется в 1-80 см дистршлированной воды. рН полученного раствора доводится до 11 при помощи добавления 13 см 10 н. раствора ед- кого натра, насыщАного хлоридом натрия. Раствор экстрагируется 4 раза при помощи 400. см (обпщй объем) .зтил ацетата. Органические экстракты сое-, диняются, сушатся над безводным суль- фатом магния, в них добавляется 0,5 г растительной сажи, все это филь труется и концентрируется до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40°С. .

Таким образом получают 7,2 г продукта. Этот продукт подвергается хроматографии на колонне диаМетром 4 см, содержащей 73 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), которая элюируется метанолом. Собираются фракции объемом ЮО.см . Первая фракция удаляется, 7 следующих фракций собираются и концентрируются до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) И температуре . Таким образом получают 4,5 г (диметиламино

Q

g g jj U

,

0

5

-4-фенил)-1-пиперазина в виде коричневого масла, которое кристаллизую ется (R 0,15, тонкослойная хроматография на силикагеле; элюант - ме- тамол).. . Пример 19. Смесь 4j5 г этОк- си-З- пйррвййдинена и 9,3 г (хлор- -4- 1 р,иф Рерметий-3 ФЭнил)-4-пипераэи- на нагревается нрй перемешивании s течение 1ч яри 130- . Образую- щийсй при этом этаиол отгоняется. Паеде озшаясдения реакцибиная смесь раэбавпяетея при помощи 25 см этанола, и йелучеййШ- раствор перемешивается яр температуре 20 С в Т(ечение 16 ч. Йр9ду|1:т аеаждается; затем до- бавлййт в реакционную 25 см диэтилово а простого эфира; кристаллы отделййтсй фильтрацией, промываются 3. раза при помощи 60 см (общий объем) дйэтилового преетого эфира и сушатся при Пбниженйом давлении (20 ММ РТ.СТ., 2,7 кПа) и температуре «20 С в Присутствии поташа в виде таблеток. образом получают 6j2 г Сырого продукта, плавящегося при 152 С. Этот продукт растворяется в 60 см кипящего этилацетата; в раствор добавляетсй 1 г растительной сажи и все это фильтруется в горячем состойнии. Фильтрат охлаждается до температуры 4 с, которая поддержи- ваетсй в течение 3 ч. Образующиеся кристаллы отделяются при помощи фильтрации, промываются 2 раэд при помощи 15 см (общий объем) этилацет.ата и сушатся, при пониженном. давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виДе таблеток. Таким образом получают 4,8 г (хлор-4-трифторметил-З-фенил)- -4-пиперазинил-1 -5-пирролидинойаг -2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 155°С.

При м е р 20. Смесь 4,7 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 8,3 г (три- метокси - 3,4,5-фенил)-4-пиперазина нагревается при перемешивании в течение 1 ,ч при температуре С. Образующийся этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси добавляют 20 см этанола с целью получения суспенаии полученного таким 6б- разом твердого вещества. Затем кристаллы отделяются фильтрацией, фильтрат промыв.ают 3 раза при помощи 6 см (общий объем) этанола и сушат

при пониженном давлении (20ммрт .ст., 2,7 кПа) и температуре-4/20 С в присутствии поташа в виде табпеток.

Таким образом получают 3,1 г сьфого продукта, который плавится при . Маточные растворы кристалли зации концентрируются до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -v50°С. Таким образом получают 9,5 г продукта, ко- торый подвергается хроматографии на колонне диаметром 3 см, содержащей 240.г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) . Элюирование осуществляется смесью этилацетата и метанола (80-20 объемь при давлении 0,5 бар (51 кПа) при этом собирают фракции объемом 50 см Первые 10 фракций сбрасывают, а 12 следующих собирают, концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 .мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре v50 С. Таким образом получают .3,5 г продукта,- который плавится при 130 С. Этот продукт собйрают в дополнение к 3,1 г продукта, полученного ранее, и добавляют 80 см кипящего этилацетата. В полученный , раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и все это фильтрутот в горяч.ем состоянии; фильтрат охлаждают до температуры /v 4 с, которая поддерживается в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи .всего 20 см этилацетата, охлажденного до температуры 4 С, и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии по -а- ша в виде таблеток.

Таким образом получают 4,5 г(три- метокси-3,4,5-фенил) -4-пиперазинш1.- -13-5-пирролидинона.-2 в виде кристал лов кремового цвета, которые плавятся при 140°С.

Пример. 21. Смесь 8,5 г эток- си-З-пирролидинона-2 и 9,1 г (нитро- -2-фенил)-1тпи1Теразина нагревается при перемещивании в. течение. 1 ч 30 мин при температуре С. Образующийся при этом этанол отгоняется. После охлаждения реакционной смеси в нее добавляют 20 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить суспензию образующегося твердого вещества. За- тем кристаллы отделяются фн-пьтрацией, промываются 3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтилового простого

эфира и сушатся воздухс м. Таким образом получают 12 г сы;)ого продукта, плавящегося при 196 С. Это.т продукт растворяют в 575 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и все это фильтр5Ж)т в горячем состоянии. Филь трат охлаждается до температуры -4 С которая поддерживается в течение 48 ч Образующиеся кристаллы отделяются фильтрованием, промываются 3 раза при помощи 45 см (общий объем) этанола и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в Ъиде таблеток. Таким образом полУча ют 10,3 г (нитpo-2-фeншI)-4-пипepa- зинил-1 -5-пиppoлидинoнa-2 в виде оранж евых кристаллов, плавящихся при 197°С.

Пример 22. В раствор 14,5 г . фенил-З-пирролидинона-2,5 в 580 см этанола добавляют 4,7 г б.оргидрида натрия; полученная суспензия тотчас охлаждается до О - (-5) С. Спустя 2ч при этой же температуре добавляют 11,7 см этанолового раствора хлористоводородной кислоты (7,.1 н). Суспензия перемешивается при температуре , которая поддерживается в течение 2 ч 30 мин. Снова добавляют 6 см этанолового раствора хлористоводородной кислоты (7,1 н) и продолжают перемешивание при температуре С в течение 1 ч. Затем добавляют 50 см этанольного раствора поташа (10 вec.%/oбъe fa), и реакционнзпо смесь перемешивают, при температуре С в течение 16 ч. Полученное твердое вещество отделяют фильтрацией и фильтрат концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С. Полученный продукт .(19,7 г) помещается в 19Х) см диэтилового простого эфира и нерастворившийся материал отделяется фильтрац ией. Фильтрат концентрируется до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст. , 2,7 кПа) и температуре 50 С.

Таким образом получают 14 г смеси 5-этокси-3-фенил-2-пирролидинона и 5-этокси-4-фенш1-2-пирролидинона. В этот продукт добавляют 11 г N-фенил- пиперазина, и полученный раствор нагревают до температуры 140 С, кото рая поддерживается в течение 45 мин.

17 - 1240359 После охлаждения реакционной смеси полученньй раствор разбавляют при- помощи 50 см метанОчЦа, .затем перемешивают при температуре 2О С в течение 3 ч. Образующиеся кристаллы, отде- 5 ляются фильтрацией, промываются 2 ч при помощи 20 см (общий объем) метанола и 2 раза при помощи 20 см (об-, щий объем) диэтилового простого эфира, затем сушатся при пониженном дав-10 лении (20 мм рт.ст., 2,.7 кПа) и температуре /v 20° С в .присутствии поташа в виде таблеток.

. Таким образом получают 9,6 г продукта, который плавится при 158-160 С fs Этот продукт растворяют в 290 см кипящего этанола;.в полученный раствор добав яяют 0,5 г растительной сажи и Ёсё это фильтруют в горячем.виде. Фильтрат о5 лаадаетея до температуры го , кеторая поддерживается в тече- . Уие 48 ч. 00ра§ вдаея крйетаяям от-.

де-лйютея фипьтрацией проммваютея ра.за йри пемэщй 20 вм .(ебирй оё-ьем) этанаяа к 2 ра§а ади номвщи 20,ем is (общий еёъём) диэ ййойого opoeford эфира, эатём-еуйатей при йоиижённом давлений (20 Ь1М.pf. j 2,7 кПа) и температуре-л 20 С в присутствии поташа в йидё таблеток Таким об:разом по-зо луча1рт 7,3 г фенил-3-(фенил-4-пипера- зинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при

174°С. . , . . . . ,.. .

Приме р 2. Смесь 9 г этоксй-35 -5-пирролидинона-2 и 8 г фенил-4-пи- . перидина нагревается при- перемешивании в течение 20 мин при температуре л140 С, Образующийся при этом этанол отгоняется. После .охлаждения рёакцион- О ной смеси образующееся твердое вещество определяется фильтрациейj промывается 3 раза .при-помощи 25 см (об- . щий объем) этилацетата и сушится при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 5 2,7 кПа) и температуре 20 € в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,7 г сырого продукта, плавящегося при 198 С, Этот продукт растворяется в430 см кипяще-,(ч 50 го -ацетонитрила-. В полученный раствор . добавляется 0,5 г растительной сажи и все это фильтруется, в горячем виде. Фильтрат охлаждается до- темйёратуры , , которая поддерживается в te4e- SiS ние 4 ч.. Образующиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются 3 раза при помощи 30 см (общий объем)

аце дав тем ша ют рол кот

ру двд дин -пи ме 84

инт ств зов

ти дей тет до под

по сое

кот рот

по тет

кож Чер сос пто

сам ча ных из ним и. У к ние отк ну тел дей

18

59

ацел-онитрила и сушатся при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,, 2,7 кПа) и температуре Л 20 С в присутствии поташа в таблетках. Таким образом получают 8,6 г (феннл-4- ПИперидино)-5-пир ролидинона 2 в виде белых кристаллов, которые плавятся при 200 С.

П р и м .е р 24. Аналогично примеру 1, но заменяя 5-эток.си-5-пирроли- двдон на 5-этокси-1: чметил-2-тпщ)роли- динон, подучают 1-метил-5-(4-фенш1-1- -пиперазинш1)-2-пирролидинон, в форме белых кристаллов, плавящихся при - . :

Полученные соединения обладают.; интересными фармакологическими свойствами, которые позволяют их исполь- зов ать в качестве антидепрессантов.

Они являются активными, в частност ти, в испытании на антагонйстйче.ское действие против депрессии, вызванной тетрабеназином у .крысы, в дозах от 1 до 100 мг/кг, при введении препарата подкоашЫМ шш стоматическим способом.

Наиболее близким к предлагаемому по структуре и назначению является соединение А формулы

(СНз)з

. . . .

Тест на определение токсичности.

Определяют дозу соединения (Dh), которое после введения мьш1ам через рот вызывает смерть 50% из них.

Тест на айтаронистическое действие по отношению к депрессии, вызванной тетрабеназином у йрыс.,

-Крысам весом 130-170 г вводят подкожно тетрабеназин в ДЬзе 10 мг/кг. Через 15 мин наблюдают успокоенное состояние с сильной прострацией и птозом.

Исследуемое соединение вводят крысам подкожно или через рот за один час до введения тетрабеназина. Животных помещают изолированно в секции из прозрачного стекла и наблкщают за ними в течение 30 мин, 1 ч, 1ч 30 мин и. 2 ч после иньекции тетрабеназина. У калодого животного отмечают состояние глазничной щели: закрытие или открытие (по меньшей мере наполовину). Открытие глазничной щели свидетельствует об антитетрабеназиновом действии исследуемого соединения.

Исследуют четырех крыс при введении им одной и 3-х или 4-х доз соединения

Дозой DE-g является та, которая при максимальном действии устраняет птоз у 50% животных, которым бьш введен тетрабеназин.

Тест на антикаталептическое действие по отношению к прохлорпемазину у крыс.„

1 руппе из пяти крыс подкожно вводят раствор прохлорпемазина в доз е 10 мг/кг (единая доза, содержащая в 5 мл/кг). При зтой дозе прохлорпема- зин вызывает через 5 ч состояние каталепсии у 80-100% животных, которое длится более .3ч.

Через пять с половиной ча-сов после введения прохлорпемазина вводят через рот или физиологическую сыворотку (контрольным животным), или исследуе

100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 300-900

270

100-300 300-900 100-300

450 100-300

мое соединение (3-4 дозы соединения) в единой дозе, содержащейся в 5 мл/кг. HtaaoTHbix подвергают трехпробочному испытанию в течение 30 мин, 1 ч 30мин и 2 ч 30 мин после введения физиологической сыворотки или исследуемого соединения. Трехпробочное испытание заключается в том, что животное ставят стоя передними лапками на три поставленные друг на друга пробки (общая высота 13,5 см) и наблюдают за ними. Животное в состоянии каталепсии сохраняет позу, в которую его

поставили. Так определяют дозу соединения , которая при максимальном действии способна снять состояние каталепсии у 50% животных (DCjg - лечебная доза у 50% животных) по сравнению с

группой контрольных животных.

Результаты биологических исследо - вакий даны в таблице.

5,3

4 20,5

6.2 80 15 5,7

3

7,5 45 10

18,5 14,8

6,6

13,2 11,6

9,2

6

20 13,7

8,2 30

6

9,5

25 33 40

900 , .

100-300 . 19

ЮОтЗОО10

900 :;

300-900

Инакти 400

при

17

11,5

15

35 .