Способ получения винкамона и/или винканола их рацематов или оптическиактивных антиподов Советский патент 1978 года по МПК C07D519/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИХ. РАЦЕМАТОВ ИЛИ ВИНКА.МОНА И/НЯИ ВИНКАНОЛА, ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АНТИПОДОВ

где Т - водород, а этил, находящийся в положении 1, и атом водорода, находяшийся в положении 12 в, либо оба стоят в положении oG , либо оба в положении /3

или его оптически изомер

подвергают взаимодействию с карбонатом серебра в присутствии органического раст.ворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакционной смеси выделяют винканол и/или винкамон или реакционную смесь, содержащую камон и винканол, восстанавливают алюмо: гидридом лития и выделяют целевой проi дукт в свободном вице в виде рацемата ; или оптически акт шного антипода.

Процесс окисления проводят преимущественно с использованием ксилола в качестве органического растворителя,

П. р и м е р 1. 2,ОО г (0,0087 моль цис 1-этиг1-1--(2-окси-карбонилэтил),2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло {2,3-«|х:инолизина суспендируют в 100 мл ксилола и к суспензии добавляют 12 г осажденного на носителе карбоната серебра (5О% карбоната серебра на целите). Смесь кипятят в атмосфере азота и при постоянном перемешивании в течен:ие 8 ч, После этого горячий раствор фильтр;)аот, промывают три раза (по ЗО мл) 5%-ным раствором 1сарбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении. ПолучаЮТ 1,О5г вещества, которое является смесыо и состоит из рацемического винкамона и рацемического винканола, К смеси добавляют 40 мл диэтилового эфира и затем отфильт ровывают нерастворимые кристаллы От фильтрованные кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Выход (i) винкамона (эбурнамонина), 0,5 г (29,5%), т. шт. 2О1-202 С при скорости нагрева 4С/мин. Найдено, %: С 77,48; Н 7, 9/74. .° 294,4) Вычислено, %: С. 77,52; Н 7,53;W 9,52. Эфирный маточный раствор обрабатывают с помощью препаративной хроматографии в слое, причем в качестве адсорбента применяется силикагель PF 254-366 и в качестве растворителя смесь бензолме- танол в соотношении 14;2. Полученное вещество перекристалл изовываю т из sijmpa. Выход (±) - вииканола 0,2 г (16%), т. пл. 163-164 С (с разложением), скорость нагЦэева 4 С/мин. Пример 2. Поступают аналогично примеру 1, но полученные после окисле-, кия, проводимого в ксилоле, О,О5 г вещества растворяют в 1ОО мл эфира и к раствору добавляют 0,09 г лнтийалюминийгтгЩрнда, Затем раствор кипятят в течение 30 мкн при кипячении.

По окончании восстаЕговления избыток реагента разлагают путем добавки 0(2 мл воды, отфютьтровывают выпадающий осадок и промывают эфиром. Фьшьтрат и промывную жццкость объединяют, сгущают и вы- кристаллизовьшают продукт. Выход (±) -вин,канола 0,85 г (55,0%). т. гш, 163164 С, скорость нагрева 4 С/мин,

Пример 3. 147 г (0,5 моль) ()-винкамона растворяют в 2600 мл тетрагид.рофурана и раствор охлаждают с помощью сухого льда до --20 С, В токе добавляют 33,3 г (0,94 моль) литийалюминийгидрида. Реакционную сьлесь нагревают до комнатнор - температуры и перемешивают в, течение 2 ч. Затем прикапы вают осторожно при охлаждении ледяной водой 6О-62 мл воды. Если при добавлении еще некоторого количества воды выделения газов не происходит, реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Затем раствор осветляют с помощью активированного угля, уголь от фш1ьтровывают и раствор выпаривают в вакууме досухНе Получают 155 г вязкого, пенистого вещества. Это вешество является cMecEJO ( + ) -винканопа и ()---изовинка- нола и соотношение приблизительно 3:1 {. 28-31 (1%, хлороформ). Анализ методом тонкослойной хроматографии: адсорбент - PF 254; растворитель Д11ХлорметаЕ1 и метанол в соотноше- нии 2ОО:1; значение К|. .- ( + ) ™винканол 0,2„ (+)-кзотятаканол 0.25, (-)-вии:камон , Полученн 1О смесь из винканола к изовинканола эпимеризуют следующим образом,, Полученные 155 г вещества растворяют в смеси из -800 кш трет-бутанола и 88 г Т1)ет-бутилата калия, Раствс-р кипятят в тече-кие 10 мш-: , затем охлаждают и устанавлгтают его рН с помощью 50%™ной уксусной кислоты 8s5. Нюкнюю фазу удаляют путем декантации, остаток промывают Незначительным количеством трет-бутанола и затем снова декантируют. Объединенные трет бутанольные фазы выливают в 1800 мл охлажденкрй воды. Под действием огашнщения выделяется вязкое, мазеподобное в гщество, которое после застывания отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и затем высущивают. Полученные 133 г вещества растворяют при нагревании в 550 мл толуола, от(|)Ш1ьтроБывают механические примеси и удаляют еще тлеющиеся в растворе следы воды путем азеотропной перегонки при атмосферном давлении. Выпаривание в вакууме продолжают вплоть до выделения вещества. Гшсле охлаждения вещество отфильтровывают, промывают пе ролейным эфиром и затем высушивают. Выход (+) - винканола И5,5 г (78%), д 92-94 а%, хлороформ), т. пл. т, пл, 174-176°С, Путем обработки маточного толуольного раствора получают еще 29,6 г (2О%) продукта, т. пл. 174-176°С, otj 8688 (1%, хлороформ). Пример 4, 10,0 г (0,0342 моль (+)-виикамона и 12,2 г (0,0342 моль) () -дибензоипвкнной кислоты растворяют в 150 мл дихлорметана, К раствору для затравки добавляют небольшое количество (-) -винкамон-(-)дибензаилтартрата. Раст вор с.затравкой оставляют стоять, Выпадающие кристаллы отфильтровывают, растворяют в диметклформамвде и устанавливают значение рН раствора 9 водным аммиаком. Выделившееся вещество отфильт- ровывают промывают водой и затем высу шивают. Получают 4,2 г (84%) (-)-винкамона, который плавится при 173-176 С М 2 96°, Пример 5, Разделение рацемата (+)-1этил-1-(окси 2-метоксикарбонилэтш1 -1,2,3,4,в,7,12Д2в-октагидроиндоло (2,3-а) хиназолина, Указанное соединение разделяют на его оптические изомеры описанным в примере 4 способом, (-)-1-Этш1-1-(2-окси-2-метоксикарбонш1этил)-1,2,3,4,6,7,12,12 -октагидроиндоло 2,Э-аТхинрлизин-(-)-дибензоилтартрат плавится при 151155°С.М§- 110°, (-)-1-Этил-1-(2-окси-2 -метоксикарбонилэтш: )1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло , хинолизин получают с выходом 88%, он плавится при 231-235°С, М -102 Пример 6, 2,00 г (0,ОО87 моль) цис-3-зтил-2-(2-oкcи-2-кapбoкcикapбoншlэтшI )-1 ,2,3,4,6,7,12,12в-октагидроиндоло Г2,3-aj хинолизина суспендируют в 1ОО мл ксштола и к суспензии добавляют 12 г осажденного на носителе карбоната серебра (50% карбоната серебра на целите). Смесь кипятят в атмосфере азота и при постоянном перемешивании в течение 8 ч. После этого горячий рйствор фильт- руют, промывают три раза (по 30 мл) 5%-ным раствором карбоната натрия и выпаривают при пониженном давлении. Получают 1,О5 г вещества, которое является смесью и состоит из рацемического винкамона и рацемического винканола, К смеси добавляют 40 мл диэтилового эфира и затем отфильтровывают нерастворимые кристаллы. Отфильтрованные кристаллы перекристаллизовывают из метанола. Выход (+)-винкамона 0,5 г (29,5%), т. пл, 2012О2 С при скорости нагрева 4 С/мин, Найдено,%: С 77,48; Н 7,51;N 9,74, 294,4), Вычислено, %: С 77,52; Н-7,53; N 9,52, Эфирный маточный раствор обрабатьгаают с помощью препаративной хроматографии в слое, причем в качестве адсорбента применяют силикагель PF 254-366, а в качестве растворителя - смесь бензолметанол в соотношении 14:2, Полученное вещество перекристаллизовывают из эфира. Выход (± )-винканола 0,2 г (16%), т,пл. 163-164 С (с разложением), скорость нагрева 4 С/мин, Пример 7, Работают описанным в примере 1 способом, но полученные после окисления, проводимого в ксилоле, 1,05 г вещества растворяют в 10О мл эфира и к раствору добавляют 0,09 г ли- тнйалюминийпщрнда. Затем раствор кипятят в течение ЗО мин, с обратным холодгшьником. По окончании воортановления избыток реагента разлагают, добавляя 0,2 мл воды, отфильтровывают выпадающий осадок и промывают эфиром. Фильтрат и промывную жидкость объединяют, сгущают и выкристаллизовывают продукт. Выход ( + ) -винканола 0,85 г (55,0%), т, пл, 163164 С, скорость нагрева 4 С/мин, Формула изобретения 1, Способ винкамона и/иди винканола общей 4х)рмулы где % - кислород и/или он атом одорода, находящийся в положении 3, и этиЛьная группа, находящаяся в положении 16, либо оба состоят в положении о;, лио оба в положении, их рацематов или оптически активых антиподов, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формулы . ноос-сн-снг ОН, где R - водород, а этильная группа, находящаяся в положении 1, и атом водорода, находящийся в положении 12В|, либо оба стоят в положении оС, либо оба в поло жении Д, или его оптически активный изомер подвергают взаимодействию с карбонатом 6 38 серебра в присутствии органического растворителя при температуре кипения реакционной среды и из полученной реакционной смеси выделяют винканол и/или винкамон или реакционную смесь, содержащую винкамон и винканол, восстанавливают алюмогидридом лития и выделяют целевой продукт в свободном виде, в виде раиематаилиг .оптически активного антипода. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют кса1ол. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1. Патент ФРГ № 1795146, кл. 12р 11/01, 13.04.72. .