Способ получения низших алкиловых эфиров витамин А-кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07C403/00 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения низших алкнловых эфиров витамин А-кислоты, которые также как и кислота находят применение при лечении различных кджных заболеваний.

Известен способ получения эфиров витамин А-кислоты из 5-(2,6,6-триметил-1-циклогексенил)-3-метил-1-пентинола-3, по новой номенклатуре 9-метил-7-(1,1,5-триметилциклогексен-5ил-6)-пентин-1О-ола-9 (этинилдигидро- -ионола). Синтез многостадийный и трудоемкий. Общий выход в расчете на кет ходное соединение этинилдигидро- гионол составляет 30-35%.

Наиболее близкой по технической сущности является способ получения

алкиловых зфиров А-кислоты Путем взаимодействия 9-метил-7(1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-б)октатриен-7,9,11-она-1,3 (-кетонаС ..) с низшим алкиловым эфиром бромуксусной кислоты при нагревании до кикипения в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя с последующей дегидратацией полученного продукта.

Недостатком данного способа является то, что реакция дегидратации промезкуточного продукта yi-ионолиден-производного сопряжена с образованием значительного количества побочных биологически неактивных ретросоединений. Это снижает выход целевого продукта до 15-20%.

3 63084

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цепь достигается описываемым способом, отличительной особенностью которого является использование в качестве исходного кетона 9метил-7-(1,1,5-триметш1циклогексен-5ил-6)-окта-9,11-диен-она-13 и дегидратация полученного низшего эфира 9,13- Q

1 .4

диметш1-7-( 1 , 1-,5-триметил-циклогексен-5-ил-6)-нона-9,11-диен-13-оксикарбоновой кислоты-14, дегидрирование образующейся смеси низших алкиловых эфйров 7,8 и 7,14-дегидроретиноевых кислот 2,З-дихлор-5,6-дицианбензохиноном-1,4 в органическом растворителе при температуре 50-60 с с последующим выделением целевого продукта

ВгСН2СООК R2-с Hj

.COOR

-Н,0

ОН

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗШИХ АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ВИТАМИН А-КИСЛОТЫ с \ использованием взаимодействия ненасы-'. щенных замещенных циклических кето- нов с низким алкиловым эфиром бромук- сусной кислоты при нагревании до кипа-ния в присутствии цинка в качестве катализатора в среде инертного растворителя и последующей дегидратации полученного продукта, отличающийся тем, что, с целью повьше- ния выхода целевого продукта, в качестве исходного кетона используют 9-ме- тил-7-

1 Г COOR

...X

и 8 10 12 4U

П

COOR

tv Оксиэфйр (II) получают взаимодействием 7,8-дигидрокетона С. (1) с бромуксусным эфиром по реакции Рефор матского, в этом соединении двойная связь ионового кольца не сопряжена с -ненасьпценной системой боковой цепи что исключает возможность образовани ретроструктур. Оксиэфир (II) без выделения вводят в реакцию дегидратации. Дегидратация оксиэфира (II) прохо дит легко под влиянием известных дегидратирующих средств: паратолуолсульфокислоты, бисульфата калия, щавелевой кислоты, иода и др. и приводит к смеси изомеров. (III и IV) в со отношении 1:2. Выход 82%, считая на 7,8-дигидрокетон С,. . Метиловый эфир 7,14-дегидроретиноевой кислоты (IV) описан впервые. Структура этого соед нения доказана УФ, ИК и ПМР спектрами. В реакцию дегидрирования вводят, как смесь дегидроретиноевых эфйров (III) и (VI), так и индивидуальные эфиры. Для разделения изомерных эфйров дигидроретиноевых кислот используют метод избирательного омыления, эфир 7,8дигидроретиноевой кислоты (III), (о/,рсопряженный эфир) омыляется в более жестких условиях, чем эфир 7,14-дигидррретиноевой кислоты (IV). Установлено, что эфир 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV) подвергается дегидрированию несравненно легче, чем эфир 7,8-дигидроретиноевой кислоты (III). Для реакции дегидрирования используют 2,З-дихлор-5,6-дицианбензохинон1,4 (V) - хинон с высоким потенциалом окисления. В ходе реакции исходный хинон (V) восстанавливается в соответствующий гидрохинон (VII), который по мере протекания реакции выпадает в осадок. Гидрохинон (VII) легко может быть окислен в хинон (V) и снова использован. Реакция дегидрирования проходит в короткое время в очень мягких условиях, что исключает образование большо го количества побочных продуктов, в

том числе и биологически неактивных ретросоединений.

Структура образующегося эфира витамина А-КИСЛОТЫ (VI) доказана УФ, ИК и ГГМР спектрами.

Таким образом, преимуществом предлагаемого способа получения эфиров витамин А-КИСЛОТЫ является, использование доступных исходных соединений, процессов, легко технологически осуществляемых и позволяющих получать хороший выход целевого продукта.

Пример I. Получение смеси эфиров 7,8-дигидроретиноевой кислоты (III) и 7,14-дигидроретиноевой кислоты (IV).

1). Концентрация 7,8-дигидрокетон Cj. с метиловым -эфиром бромуксусной кислоты.

В колбу, снабженную эффективной мешалкой, обратным, холодильником, трубкой для ввода азота и капельной воронкой загружают 2,3 г (35 ммоля) цинкового волокна и 15 мл сухого бензола. Нагревают до кипения и при энергичном перемешивании в течение 30 мин добавляют раствор 3,7 г (14,2 ммоля) 7,8-дигидрокетона и 3 г (19,6 ммоля) метилового эфира бромуксусной кислоты в 30 мл сухого бензола. Раствор мутнеет и окрашивается в желтовато-зеленый цвет. После добавления нагревают при кипении один ч. Реакционную массу охлаждают до 18-20 и добавляют 35 мл 2N раствора уксусной кислоты. Бензольный раствор отделяют, промывают насьпценным раствором бикарбоната натрия и, затем водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магния.

После удаления бензола в вакууме остается технический оксиэфир (II) в виде желтоватого масла (4,7 г), который без дополнительной очистки используется на следующей стадии,

Оксиэфир (II) может быть очищен хроматографией на колонке с силикагелем (соотношение вещество - адсорбент 1:10), элюирование системой гексан - эфир 9:1. УФ,спектр: Л/ио(кс 243 нм, Е 24000. ИК спектр (см ): 3520 (-ОН), 1730 (несопр. c-ocHj).

2). Дегидратация оксиэфира (II).

а) С использованием паратолуолсульфокислоты.

В колбу, снабженную насадкой Дина-Старка, помещают 4,7 г техническогд оксизфира (.II) и раствор 0,05 г паратолуолсульфокислоты в 45 мл бензола кипятят 30 мин в токе азота, выделяется 0,2 мл воды. Реакционную массу охлаждают, промывают насьщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом магния. Бензол удаляют в вакууме, остаток 4,4 г (техническая смесь эфиров дигидроретиноевой кислоты) , очищают на колонке с 40 г силикагеля, элюируют системой гексан эфир 9:1. Выделяют 3,7 г смеси метиловых эфиров дигидроретиноевой кислоты (III) и (IV). Выход, считая на 7,8дигидрокетон С , составляет 82%. УФ спектр в спирте:

283 нм Е 730

1%

320 нм Е -

360

Соотношение эфиров (III) и (IV) 1:2.

б) С использованием иода.

2,5 г технического оксиэфира в 35 мл петролейного эфира (80-100 ). нагревают при кипении 5 мин. Охлаждают и промывают 2%-ным водным раствором гидросульфита натрия. Выделение по пункту а), получают 1,9 г смеси дигидроретиноевых эфиров.

Пример 2. Получение метилового эфира ретиноевой кислоты (VI) из смеси метиловых эфиров дигидроретиноевых кислот (III) и (IV).

К раствору 2,0 г дихлордицианбензохинона в 45 мл бензола, нагретого до 50 добавляют раствор 2,7 г смеси эфиров дигидроретиноевой кислоты в 5 мл бензола. Раствор из ярко-красного становится коричнево-бурым, через несколько мин из него начинает выпадать осадок гидрохинона. Реакцию проводят в течение одного ч при температуре 50° в атмосфере азота. После окончания реакции осадок отфильтровывают. От раствора отгоняют бензол в вакууме водоструйного насоса, остаток наносят на колонку с 30 г силикагеля. Элюируют системой гексан - эфир, 9:1. Выход метилового эфира витамин А-кислоты I,7 г (63%).

ПК спект в СС1, (см-): 1715 (сопо

ряжен. -С-0-), 1615, 1580

(коньюгир. дв. связи), УФ спектр;

/мотке 357 нм.

После кристаллизации из спирта получают бледно-желтые кристаллы с г.пл. 67-69° (для метилового эфира