Способ получения оптически активных производных эбурнаменина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D519/04 A61K31/4375 A61K31/475 

соответствующая ацильная группа, и при желании полученный целевой продукт или выделяют, или переводят в соль или в четвертичную соль.

Процесс восстановления проводят препочтительно при минус 1О - плюс 50 С.

Для осуществления ашширования используют преимущественно соответствующие органические кислоты, их галоидангидриды или ангидриды при температуре предпочтительно от минус 30 С до температуры кипения реакционной смеси.

П р и м е р 1. (-) -11 Метокси-14-оксиметил 3 оС , 16 о -«эбурнаменин,

9,34 г (0,024 моль) (+) -аповинцин растворяют в 50 мл бензола и раствор добавляют к 1О мл 70%-ного бензольного раствора натрийдигидро-бис(2-метокси, этокси) алюмината (соответствуе 0,034 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Этапы восстановления проверяют с помощью тонкослойной хроматографии. Непрореагировавшее восстанавливающее средство разлагают затем путем добавления 10 мл этилацетата, после чего смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток после выпаривания переносят в 200 мл 2%-ной серной кислоты и устанавливают рН смеси 8-9 при добавлении 1О-НОГО водного раствора едк:ого натра. Получегшый водный раствор экстрагируют метиленхлоридом (4 х 200 мл). Экстракты объединяют, высушивают над карбонатом кальция и выпаривают при пониженном давлении досуха.

Остаток после выпаривания растворяю в 1О-15 мл смеси бензола и этанола, приготовленной с соотношением 98:2, и раствор обрабатьшают, пропуская через хроматографическую колонку, причем в качестве адсорбента применяют снликагель ( ) с величиной частиц О,05-О,О2 мм.

Непрореагировавший(+)-аповинцин от колонки промьтают сначала смесью бензола и этанола , приготовленной в соот кошении 98:2, а затем в соотношении 95:5. Непосредственно после этого полученный в результате реакции (-)-11-метокси-14-оксиметил-З ot, 16 оС -эбурнаменин алюируют смесью бензола и этанола, приготовлешюй в соотношени 8:2. При этом отбирают. фракции по 150 мл. Их идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбентсиликагель, вымывающее средство - хлороформ, этилацетат и метанол в соотношении 8:2:1). Те фракции, которые содержат ( + ) -аповинцин (фракции 1О-13), отделяют от фракций, содержащих (-)-метокси-14-оксиметил-З ot, leoL-эбурнаменин (фракции 15-26). Обе группы фракций выпаривают при пониженном давлении. Регенерированный таким образом (+)-аповинцин можно применять снова. Полученные 6,28 г сырого (-) -11-метокси-14-оксиметил-3 cL , 16 06-эбурнаменшш перекристаллизовывают из 20 мл циклогексана. При этом выделяют 6,08 г чистого продукта, который плавится цри 162-164 С. Это соответствуе выходу 70,0%;R 0, -110,3° (с - 1, пиридин),

. ИК-спектр, , 3200 (ОН) 31ОО, 3000 (СИ ароматическая;, ЗООО,

2800 (СНг, СН), 165О, 1612 (), 1570 (С С), 1300 ( р, -ОН), 1О25 (С -ОН), 820 ( -jr СН),

Найдено, %: С 74,5; Н 4,4; W 8,1,

2i 0 NP Вычислено, %: С 74,6; Н 7,7; N8,2;

О 9,4.

П р и м е р 2. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3 oL , -эбурнаменин.

0,65 г (О,ОО17 моль) ( + )-аповшшин растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, свободного от перекисей. К раствору при 2О-25°С добавляют 0,15 г (0,ОО39мол литийалюминийгидрида, суспендированного в тетрагидрофуране. Реакционную смес перемешивают в течение 2 ч. Эффективное восстановление проводят с помощью тонкослойной хроматографии, Непрореагировавщее восстанавливающее средство разлагают путем добавления 7 мл этилацетата и затем реакционную смесь при пониженном Давлении испаряют досуха. Остаток после испарения вносят в 100 мл 2%-ной серной кислоты и устанавливают рН смеси 8-9 при добавлении 10%-ного водного раствора едкого натра Полученную водно-щепочную смесь экстрагируют хлороформом (4 X 50 мл). Экстракты объединяют и высушивают над карбонатом кальция и при пониженном давлении выпаривают досуха. Остаток обрабатывают описанным в примере 1 ппособом, пропуская через хроматографическую колонку. Получают 0,36 г (G0%) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3d-, 16 d. -эбурнаменина. Физико-химические константы продукта совпадают 5 с константами продукта, получлиного продукта, в примере 1, П р и м е р 3. Продукт присоедине кислот и четвертичные соли (-)-11-ме токси-14-оксиметил-З оС , 16 сСгэбурнаменина. А. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3ot, 16 oL -эбурнамениннатрий-гидро сульфат. 1 г(-)-11-метокси-14-оксиметил-ЗсС, 16 oi. -эбурнаменина растворяют 2О мл бензола. Хроматогра})ическую ко лонку, пропитанную раствором 50 г на трийгидросульфата в 0,5 мл воды и 5О 1ОО мл бензола, заполняют приготовле ным бензольным раствором. Образовавщуюся кислую соль (-)-11-метсжси-14 -оксиметил-Зс, 16 оС-эбурнаменина элюируют 14ОО мл хлороформа через колонку. Элюат испаряют при пониженно давлении досуха, остаток после испарения перекристаллизрвьшают из этиловог эфира. Получают 1,2 г (88,2%) (-)-1 -метокси-14-оксиметил-З C3d. , 16сзС|-эбурнамениннатрий-гидросульфата, коTtqjbiu плавится при 10 0-10 5 . (с 5 1, пиридин). Б. (-)-Метокси-14-оксиметйл-3 cL iGcL -эбурнаменин-цитрат. К 0,2 г {-)-11-метокси-14-оксиме тил-Зоб, 16 od--эбурнаменина при пост ном перемешивании добавляют до дости жения рН 4 этиловый эфир, насыщенны лимонной кислотой. Готовый кристаллизующийся раствор оставляют стоять при О-2 С в течение 8 ч. После этого выкристаллизовавшийся продукт отфильтро вьшают, промьтают 7-8 мл диэталовог эфира и затем высушивают. Получают ода г (57,О%) (-)-11-метокси-14-оксиметил-Зс -, 16о6-эбурнаменинc; ccJ5-цитрата,т. пл. 109-114 - 79,3° (с 1., пиридин)В. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3 oL , 16 оС -эбурнаменин-сукцинат. Таким же способом, как описано в примере 3 Б готовят янтарнокислую соль. Получают ее с выходом 58%. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3 cL , 16 -эбурнаменин-сукцинат плавится при 85-90°С; Ы 90,4° (с I , -пиридин). г. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3oL, 16оС-эбурнаменин-метилйодид. 0,2 г (0,59 ммоль) (-)-11-мето«с -14-оксиметил-3 ot , 16 сзС-эбурнамени pacTBopsuoT в 10 мл ацетона и к раст46вору добавляют 0,2 г (0,О14 моль) метилйодида. Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12-24 ч. Образование четвертичной соля наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбирующий слой - силикагель, вымьшающее средство- хлороформ , этилацетат и метансхп в соотношении 8:2:1). По оночании реакции смесь испаряют при пониженном давлении досуха и остаток после испарения переносят в 5 мл диэтилового эфира. Раствор оставляют стоять при О-2 С в течение 12 ч. После этого отфильтровывают выкристаллизовавшийся осадок, промывают его 3-4 мл холодного диэтилового эфира и затем высушивают. Выход 0,23 г (82,0%) (-)-11-метокси-14-оксиметил-BcL , 16 сзС -эбурнаменин-метилйодида; 0,.J° -92,9 (с 1, пиридин). С 55,1; Н 6,О; N 5,7; Найдено, % 26,5. OgN J 22 29 Вычислено, %: С 55,О; Н 6,О; N5,8; О 6,6; 126,5. Д. (-)-11-Метокси-14-оксиметил-3с1, 16оС -эбурнаменин-тартрат. 0,2 г (0,59 ммопь) (-)-11-метокси-14-оксиметил-З оС , 16 et -эбурнаменина смешивают с диэтиловым эфиром, насыщенным винной кислотсй до получения значения рН приблизительно 4. Смесь обрабатывают так же , как описано в примере 3 Б. Получают О,22 г (76%)(-)-11-метокси-14-оксиметил-Зс(., 16oL-эбурнаменин-тартрата, т. пл. при 143- - 96, 1, пиридин). П р и м е р 4. (-)-11-Метокси-14-бензоилоксиметил-ЗЫ, 16ot-збурнаменин-тартрат. 1 г (О,ОО29 моль ) (-)-11-метокси-14-оксиметил- 3oL , 1всС-эбурнаменина растворяют в 5 мл пири/щна. К рас-тору добавляют 0,5 г (О,ОО35 моль) бензоилхлорида при комнатнсй температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ЗО мин и затем при 2O-25 t оставляют стоять в течение 6 ч в темном месте. После этого добавляют 50 мл воды, непосредсх венно после этого устанавливают рН 8-9 10%-ным водным раствором едкого натра. Щелочную реакшюняую смесь экстрагируют метиленхпоридом (Зх ЗО мл). Оргаш ческие фазы, содержащие продукт реакции, соедин$1ют, высушивают над карбсяатом кальция и затем при пониженном давлении выпаривают досуха. 76 Остаток после выпаривания растворяют в 5-10 мл бензола. Бензольный раствор обрабатьшают пропусканием через хроматографическую колонку (адсорбент окись алюминия, степень активности 111 , элюирующая жидкость - бензол). Отбирают фракции по 20 мл. Фракции, содержащие основание {-)-11-метокси-14- -бензолоксиметил-3с1, 16с1 -эбурнаменин (фракции 4-10), идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии (адсорбирующий слой силикагель, вымываю щее средство -этилацетат, ледяная уксусная кислота, пиридин и вода в соотно шении 60:6-:2О:11). Фракции, содержащи (-)- 1-метокси-14 бензоилоксиметил-3о( 1Сс(.-эбурнаменин, соединяют и выпаривают при пониженном давлении досуха. В качестве ocTaTita после испарения получают 0,78 г (-)-1.1-метокси-14 бензоил оксиметил-ЗсС, 1.6 cL -эбурнаменина, К продукту добавляют этиловый эфир, насыщенный винной кислотой, до установления рН 4, Кристаллизующуюся смес оставляют стоять при 0-5 С в течение 12 ч. Затем этот продукт отфильтровывают, промьшают 8 мл этилового эфира и непосредственно после этого высушивают. Получают 0,85 г (48%) (-)- -метокси-14-бензоилоксиметил-3с{-, 16ct. -абурнаменин-тартрата, т. пл. 98-105 С RI 0,77; ciJ5 -69,2 (с 1, пиридин)., ИК-спектр, л), см ; 3000, 2800 (СН, СНд), 1720 (СО сложного эфира) 162О (С О), 128О ( сое сложного эфира), 818, 775 ( J-CH). Найдено. %: С 64,7; Н 6,2; N4,7. 32 зб 9 2 Вычислено, %: С 64,8, Н 6,1;, N4,7; О 24,3. П р и м е р 5. (-)-11-Метокси-14-(3 -трифторметилбензоил) оксиметил ЗоС, 1 боС-эбурнаменин-тартрат. 1 г (0,ОО29 моль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-З сС , 16о -эбурнаменина растворяют в 2О мл метилеихлорида. К раствору добавляют карбонат натрия в количестве, которое является эквивалент ным количеству кислоты, подучающейся при образовании сложного эфира. Затем при 20-25°С вводят 0,64 г (0,033 мо хлорангидрида м-трифторметилбензойной кислоты. Реакционную смесь перемещивают при 20-25 0 в течение 2 ч, зате смешивают с 20 мл воды и устанавливают рН 8-9 добавлением вод11ого раствора ешсого натра. После перемешивания 4 течение 10 мин смесь выливают в деительную воронку. Затем фазы отдеяют друг от друга и метиленхлоридную азу оставляют стоять, а водную фазу кстрагируют дополнительно Ю мл меиленхлорида, Экстакт и метиленхлоридую фазу соединяют и этот раствор обраатывают так, как описано в примере 4, о элюат отбирают фракциями по 50 мл. снование содержится во фракциях 1-3. олучают 1,62 г (82,2%) (-)-11-метокси-14-( З -трифторметилбензоил)-оксиетил-ЗсХ , 1бо -эбурнаменин-тартрат,, т.пл. 104-106°CjR 0,66; W -5.9,80 (, пиридин). ИК-спектр, V ; 3100, 300 (СН роматическая) ЗОО, 2800 (CHg , CHg ), 1729 (СО сложного эфира), 1615 (С-С), 1338 ( С-F ) 1250 (СОС), 1135 (C-F), 815, 760, 700 (j-CH). Найдено, %: С 6О,0; Н 5,2; N 4,4. . Вычислено, %: С 60,0; Н 21,8; F 8,6; N 4,2. П р и м е р 6. (-)-11-Метокси-14-(4-хлорбензоил) оксиметил-ЗоС, 16оС-эбурнаменин-тартрат. В качестве исходного вещества применяют (-)- 1-метокси-14-оксиметил-Зо, 16с С-эбурнаменин и хлорангидрид г-, -хлорбензойной кислоты. Процесс ведут так же, как в примере 5. Основание содержится в элюированных фракциях 1-8. Получают 1,48 г (80,0%) ) (-)- 1 метокси-14-(4-хпорбензоип-оксиметил-3oi,, 16о,-эбурнаменин-тартрата, который плавится при 105-1 lOc,,67, (адсорбент - силикагель, промывающая жидкость - смесь из хлороформа, этилацетата и метанола в соотношении 8:2:1; 62,3° (, пириИК-спектр , -О см ; 3100, 3000 (СН ароматическая), ЗООО, 2800 (СН, СИз ), 1720 (СО), 1615 (), 1270 (СОС), 1018 (С -се ), 85О, 812, 76О ( Т-СН). Найдено, %: С 61,2|.Н 5,6; N4,4; С8 5,4. се Вычислено, %: С 61,2; Н 5,5; N4,4; О 23,0; 065,6. П р и м е р 7. (-)-11-Метокси-14-акрилоилоксиметил-3с1, 1воС-эбурнаыенин-тар трат, В качестве исходного вещества применяют (-)- 1-метокси-14-оксиметил-3 cL , 16 ol-эбурнаменин и хлорангидри акриловой ккслоты. Поступают так же, как в примере 4, Основание содержится в элюированных фракциях 2-7. Получают 1,11 г (68,8%) (-)-11-метокси-14 акрипоилоксиметил-3о6, 16 сС-эбурн аменин-тартрата, т. пл 85-90 ,7 (слой адсорбента - сшхикагель, элюент смесь из ат.ороформа, этилацетата и метанола 3 соотношении 8:2:l) (с 1, пиридин). ИК™спектр,Л), j 31ОО, ЗОО (СН ароматическая), ЗООО, 28ОО (СН, CH 1725 (СО сложного эфира), 1615 ( 1220 (СОС), 810 rClfCH). Найдено. % : С 62,0; Н 6,3; N 5,О. гд. зЛ09 Еьгч4юпек6, %: С 61,9; Н 6,2; N5,1; О26;6 П р и м е р 8, (-)-11-Метокси-14-(4 -нитробензоил) оксиметил-3 оС , 16сС-эбурнаменин-тартрат, В качестве исходного продукта приме няют ()-11-метокси-14-оксиметил-ЗЫ 16оС-эбурнаменин и хлорангидрид и-нитр бензойной кислоты. Поступают аналогичн описанному в примере 4. Основание содержится в элюированных фракциях 1-6. Получают 0,47 г (50%) (-)-11-метокси -14-(4 -нитробензоил) оксиметил-3 об , 16сС -эбурнаменян-тартрата, т- пл. 1.3.9124 С ; 0,67 (адсорбент - силикагел,ь, элюент - смесь из хлороформа , этилацетата и метанола в соотношении 8:2:l),2° (, пиридин). ИК- спектр, т) см ; 31ОО, ЗООО (СН ароматическая), ЗООО, 28ОО (СН2,СНз) 173О (СО слож1шго эфира), 1530 (cicNOg); 1350 (сйтМОг), 1270 (СОС сложногр -зфира),- 721, 681 (Т-сн). С 6О,3; Н 5,3; N6,6. Найдено, с 7О,3; Н 5,4; N6,6 Вычислено, О 27,6. . Пример 9. (-)11-Метокси-14 лауроилоксиметил-3с{, 16oL -эбурнамени тартрат. В качеатве исходного продукта применяют ( )-11-метокси--14-оксиматил 3d-, 16:: -эбурнаменин и хлорангидрид лауриновой кислоты, и поступают аналогично спсюобу, описанному в примере 4, Основание со.держится в элюированных фракциях , Получают 0,99 г (52,5%) (-)--7.1-метокск-1.4--лауроилоксиметил 3d-, 16с1-эбурнаменин-тартрата, т. пл. 81-85°С; R.{ 0,79 (адсорбентсипикагепь, П|..Омъ ваюи1ая жидкость :;месь нэ эт11пацетата, педяяой ук- гусиой кислоть5, пиридина и воды в соотношении 6О:6:2О:11); ,8 (с 1, пиридин). ИК-спектр,-1 см : ЗООО. 2800 (СГ12, СИд), 1740 (СО сложного эфира), 1615 (), 122О (СОС сложного эфира), 812 ( -у -СН). Найдено %: С 62,2; Н 6,6; N5,1. Че Вычислено, %: С 62,0; Н 6,2; N 5Д; О 26,6. Пример 10. (-)-11-Метокси-14-октаноилоксиметил-3 оС , 16оС-эбурнаменин-тартрат. 1 г (0,О029 моль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-3 oL , 16 oL-эбурнамешгаа pacTBopsooT в 10 мл пиридина К.раствопу добавляют при 20-25 С 0,7 г (0,О04 моль) хлорангидрида каприловой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем смешивают сначала с 50 мл 2%-ного раствора едкого натра, а затем с 50 мл хлороформа При этом сложный эфир, образовавшийся в реакции, переходит в хлороформную фазу. Водную фазу экстрагируют дополнительно 25 мл хлороформа. Фазу хлороформа испаряют, высушивают над карбонатом кальция и затем при пониженном давлении выпаривают досуха. Остаток после выпаривания обрабатывают так, как описано в примере 4. Хроматографически устанавливают, что получившееся основание сложного зфира каприловой кислоты содержится в элюированнь х фракциях 1-3. Получают 1,06 г (58,О%) (-)-метокси-. -14-октаноилоксиметил-ЗсС , 16с.-эбурнамешга-тартрата, т. пл. 65-67 С, 0,80 (слой адсорбента - силикагель, элюент - смесь из хлора|)орма, этилацетата и метанола в соотношении 8:2:1), -56,3°(с 1, пиридин). ИК-спектр, , см I 3100. ЗООО (СН ароматическая), ЗООО, 2800 (СН, СНз), 1740 (СО сложного эфира), 1623 (), 1220 (СОС), 810 ( Т-СН). Найдено, %: С 64,4; Н 7,5; N4,4. Сзз с 64,5; Н 7,5; N 4,Sf Вычислено, О 23,4. П р и м е р 11. ()-11-Метокси-14 f f,f (2 -хлорбензоил) оксиметил- Зс1;, 16 об -эбурнаменин-тартрат. В качестве исходного вещества применяют (-)- -rvieTOKCH-l 4-оксиметил 3cL, 16cC -эбурнаменин и хлорангидрид 2-хлорбензойной кислоты и работают по способу, описанному в примере 10. Основание содержится в элюированных фрак циях 1-6. Получают 1,16 г ( 62,5%) (-)11-метокси-14-(2-хлорбензоил) оксиметил-3 ci , 16 сзС-эбуонаменинтартрата т. пл. 98-l03°C;1f 0,.81 (адсорбирующий слой - силикагель, элюент .- смесь из этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношении 60:6:20:11); d.,6 (с Г, пиридин). ИК-спектр, л), 31ОО, ЗОО (СН ароматическая), 3000, 28ОО (СН ,СН 1732 {СО сложного эфира), 1612 ( 1250 (СОС), 1050 (С-СЕ), 81Я, 750, 610 ( СН). Найдено, %: С 61,1; Н 5,4; N4,5; С 5,7. С,г Н,,; N Оу се Вычислено, %: С 61,2; Н 5,5; N4,4; О 23,0; се 5.6. Пример 12. (-)-11-Метокси-14 -пропионилоксиметил-З d, , 16 с6-эбурнаменин-тартрат. В качестве исходногосоединения при меняют (-)-11-метокси-14-оксиметил-Зс., 16сзС -эбурнаменин и хлорангидрид пропионовой кислоты и поступают .аналогично примеру экстракцию проводят сначала ЗО мл, а затем 15 мл хлороформа. Основание содержится в элюированных фракциях 1-7. Получают 1,1 г (69,0 %) (-)-11-метокси-14-пропионилоксиметил-3 оС, 16 рнаменин-тартрата, т,- пл. 79-84 ,7 (слой адсорбента - силикагель, промьша шая жидкость - смесь из этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и в ды в соотношении 60:6:20:11). ИК-спектр, V, 3100, 2800 (СН ароматическая), (CHj, CHg), 1740 {СО сложного эфира), 1612 (), 1218 (ас ,СОС сложного эфира), 810, 760 { Т-СН). Найдено, %: С 61,7; Н 6,6; N5,0. 28 3G г 09 Вычислено, %: С 61,8; Н 6,6; N5,1; О 26,5. Пример 13. (-)-11-Метокси 14-{3 4, 5-триметоксибензоил) оксиметил-3 ci, 16 -эбурнаменин-тартрат 1 г (0,0029 моль) (-)-11-метокси -14-оксиметил-3 сС, 16с4-эбурнаменина растворяют в 15 мл пиридина и раствор смешивают с 0,72 г (0,ООЗ моль) 3,4,5-триметоксибензоилхлорида. Реакционную смесь оставляют стоять при 2025°С в темном месте в течение 16 ч затем добавляют 40 мл хлороформа. Хлороформсодержащую реакционную смесь трижды встряхивают с порциями по 40мл водного раствора 2%-ного едкого натра. Хлороформную фазу, содержащую сложный эфир, отделяют, высушивают над карбонатом кальция и затем при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения обрабатьшают хроматографически способом, описанным в примере 4. Основание содержится в элюированных фракциях 2-9. Получают 0,34 г (17%) (-)-11-метокси-14-{3, 4,5- триметоксибензоил) оксиметил-3 of., 16с6-эбурнаменин-тартрата, т. пл. 103-1О7°С; К 0,7 (слой адсорбента - силикагель, элюент - смесь из этилацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и воды в соотношеши 50:6:20:11); ,3° (с 1, пиридин). ИК-спектр, 1), 3100,-3000 (СИ) ЗООО, 2800 (СН, СН), 1720 (СО сложного эфира), 165О (), 1215 (скс , сое сложного эфира), 681,765 ( Т-сн). П р и м е р 14. (-)-11-Метокси-14-фенилацетилоксиметил-3 о1 , 16сС-эбурнаменин-тартрат. 1 г (0,0028 моль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-З d , 16 ot--эбурнамен:ина растворяют в 35 мл хлороформа, свободного от этанола. К раствору добавляют при 20-25°С 0,8 г (О,ОО5 моль) хлорангидрида фенилуксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до минус 14 С и перемешивают при этой температуре в гечение 1 ч. Непосредственно после- этого смесь смешивают при 20-25 С с 30 мл 20%-ного водного раствора едкого натра и перемешивают в течение 10 мин. Фазы отделяют друг от друга и водную фазу экстрагируют дополнительно 2О мл хлороформа. Хлороформную фазу, содержа- щую сложный эфир, перегоняют, высушивают над карбонатом калия и при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения обрабатывают так, как указано в примере 5. Основание содержится в элюированных фракциях 1-5, Получают 1,43 г (79,8%) (-)-И-мето1« си-14-фенилацетилоксиметил-З d, 16 ct -эбурнаменин-тартрата, т.пл. 87-90 С; 0,65 (слой адсорбента -силикагель, элемент - смесь из этилацетата, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды 13 в соотношении 60:20:6:ll).,6° (, ПЯрИД{1И) , ИК-спектр, V 3100, ЗООО (СИ ароматическая), 3000, 2800 (CMg СНз), 1740 (СО сложного эфира), 1615 ( ), 1220 (CSC-сое сложного эфира 725, 70О, 68О ( ТГ СН). Найдено, % : С 65,1; Н 6,2; N 4,7. 33 зв 9 2 Вычислено, %: С 65,2; Н 6,2; N 4,6 О 23,8. Пример 15, (-)-11-Метокси-14 -фенилацетилоксиметил-3 оС , 1606-эбурнаменин-тартрат. 0,2 г (О,ООО59 моль) (-)-11-меток си-14-оксиметил-З cL , 16 сС-эбурнамени на, 0,092 г фенилуксусной кислоты и 0,14 г N , N -диш1клогексилкарбодиими да растворяют при 20-25°С в 3,5 мл свободного от этанола хлороформа, Реак ционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в темном месте в течение 12ч. Затем выпавший N ,N-дидиклогексилкарбамид отфильтровывают фильтрат испаряют при пониженном давлении досуха. Остаток после испарения вносят в 3 мл метиленхлорида и раствор м е тиле нхл орида оставляют стоять при 0-5 С в течение 5-6 ч. При этом количественно осаждает этом количественно ся остаток N , N -диииклогексилкарбамаТ его отфильтровывают и фильтрат испаряю при пониженном давлении досуха. Остаток после испарения растворяют в 3-4 м бензола и обрабатьшают хроматографически адсорбентом - окисью алюминия, степень активности ||| . Элюируют бензолом. Элюируемые фракции по 1О мл иден тифицируют с помощью-тонкослойной хроматографии (слой адсорбента - силикагель, промьшйюшая жидкость - смесь из хлороформа, этилацетата, метанола в соот ношении 8:2:1), Основание содержится во фракциях 2-4. Получают 0,14 г (50,О%) свободного основания, которое подвергают взаимодействию по описанному в примере 4 способу до образования соли винной кислоты, выход 0,18 г (5О,0%) (-)-11-метокси-14-фенилацетил оксиметил-3 СС , 16 оС -эбурнаменинтартрата. Физические константы продукта такие же, как и продукта,полученнога согласно примеру 14. Пример 16. (-)- 1-Метокси-14-ацетилоксиметил-З сХ. , 16оС-эбурнаменин-та ртрат. 1 г (0,О029 моль) (-)-11-метокси-14-оксиметил-З сХ , 16сХ. -эбурнамени 674 на растворякл в 7 мл пиридина.К расрвору прикапьшают при 20-25°С 0,45 г (О ,0057 моль) хлористого ацетила, Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем устанавливают значение рН 8-9 добавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и образовавшееся соединение экстрагируют 3 раза (по 30 мл) хлороформом из щелочной реакционной смеси. Объединенные экстракты высуш {вают над карбонатом кальция и затем при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения обрабатъшают на хроматографической колонке по способу, описанному в примере 4, но элюат отбирают фракциями до 40 мл, Основание содержится в первых пяти фракциях. Получают О,7 г (63,О%) (-)-11-метокси-14-адетилоксиметил-З ot , 16 at, -эбурнаменина, т. пл, 96-1О2 С; 1 О,55 (слой адсорбента - силикагель, элюент смесь из эталацетата, ледяной уксусной кислоты, пиридина и eozibi в соотношении 60:6:20:11); 53,0° (, пиридин). ИК-спектр, А 31ОО, ЗООО (СН ароматическая), ЗООО, 28ОО (С, CHj), 174О (СО сложного эфира), 162О (С С), 124О (ас,СОС), 838, 778 ( ). Найдено, %: С 61,О; Н 6,3; N 5,4, 27 34 С 61,1; Н 6,4; N5,3; Вычислено, О 27,2. Пример 17. (-)-ll-MeTOKCH-14-ацетилоксиметил-З oL , IGd--эбурнаменин-тартрат. К раствору 0,2 г (О,ООО59 моль) (-)- 1-метокси-14-оксиметил-Зо{., 16 оС -эбурнаменина в 5 мл метиленхлорида прикапьшают при 2О-25°С и перемешивании О,1 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого добавляют 10 мл 2%-ного водного раствора едкого натра. Смесь перемешивают еще 5 мин и затем разделяют на фазы в делительной воронке. Водную фазу экстрагируют дополнительно 5 мл метиленхлорндй, Метиленхлоридную фазу объединяют и при пониженном давлении испаряют досуха. Остаток после испарения вносят в 2-4 мл бензола и раствор хроматографируют через силикагель, степень активности IU . Элюируют бензолом, отбирая фракции по 1О мл. Фракции идентифицируют с помош.ью тонкослойной хроматографии, причем в качестве слоя адсорбента применяют силикагель, а в качестве промьшающей жидкости - смесь из хлороформа, этилаиетата и метанола в соотношении 8:2:1. Фракции 1-4 испаряют досуха и таким образом получают 0,21 г (93%) (-)-11-метокси-14-ацетилоксиметил-3 сС , 16 сзС-эбурнаменина, которьгй способом, описанным в примере 4, переводят в тартрат. Получают 0.20 г (90,0%) (-)-метокси-14-ацетилоксиметал 3 сзС , 16о -эбурнаменин- тартрата. Физические константы продукта совпадают с константами продукта, полученного согласно примеру 15. Пример 18. (-)- -Метокси-14 -(З, 5-диш1Тробензоил) оксиметил-Зс(, 1бс.эбурнаменин и его продукты присое динения кислот. 2 г. (О.ОО59 моль) (-)-11-метокси 14-оксиметил-3 cL , 16 оС -эбурнаменина растворяют в 16 мл свободного от спирта хлоформа, К раствору добавляют кар- бокат натрия в количестве, которое эквивалентно коли честву кислоты, получающейся при образовании сложного эфира. Затем реакционную смесь.при 2О-25с смешивают с 1,4 г (О,ОО61 моль) хлор ангидрида 3,5-дини1робензойной кислоты После перемешивания в течение 1 ч. добавляют 15 мл 2%-ного водного раствор едкого натра и перемешивают еще 5 мин Далее смесь разделяют в делительной воронке на фазы. Водную фазу экстрагируют дополнительно 15 мл хлороформа и экстракт соединяют р предварительно полученной хлороформной фазой. Этот раст вор высушивают над карбонатом калия и затем испаряют досуха при пониженном давлении. Остаток после испарения расгворяют в 1О-15 мл смеси, состоящей из бензола и этанола в соотношении 98:2 и обрабатъшают на-хроматографической колонке (адсорбент - силикагель с величшой частиц 0,О5-О,2 мм, элюент смесь из бензола и этанола в соотношении 98:2).При хроматографировании берут фракции по 4О мл. Эти фракции идентифицируют с помощью тонкослойной хроматографии (слой адсорбента - силикагель, промывающая жидкость - смесь из хлороформа, этилацетата и метанола в соотношении 8:2:1). Этот продукт содер жится в элюированных фракциях 3-7. Эт фракции испаряют при покиженном давлении досуха. Полученные; 1,39 г сырого продукта перекристаллиздаывают из 10 мл циклогексана, причем кристаллиующуюся смесь оставляют стоять в теение 12 ч при 0-5С, затем кристаллы отфильтрсиывают, промь1вают 10-15 мл циклогексана и непосредственно после этого высушивают. Получают 1,23 г (39,0%) (-)-11-метокси-14-(3,5-динитробензоил ) оксиметил-3 oL , 16 06эбурнаменина, который плавиться при 160-162°С; 0,59; о( 90,8° (с 1, пиридин). ИК-спектр, , см : 3100, ЗООО (СН ароматическая), ЗООО, 2800 (СН, СН), 1721 (С О), 1545 (dc.NO), 1347 (смлл. N02), 1275 (ас. СОС), 1165 (сим- СОС), 807, 732, 721 ( Т-СН). Найдено, %: С 63,2; Н 5,3; N 10,4. с.е Вычислено, %: С 63,1; Н 5,02; N10,5; 0,21,1. О,2 г ()-11-метокси-14-(3, 5-динитробензоил оксиметил-3 cL , 16о эбурнаменина растворяют в аиетоне. Устанавливают рН раствора 4 добавлением 9О%-ного раствора аскорбиновой кислоты в ацетоне. Вьшавшую аскорбиновокислую соль отфильтровывают. Получают 0,15 г (56,0%) (-)-метокси-14-(3,5-динитробензоил) оксиметил-3с,, 16 сС-эбурнаменинаскорбината т.пл.. 153-157°C;fcij -41,О°(, пиридин). Исходя из 0,2 г (-)-11-метокси-(3 ,5-динитробензоил) оксиметил-3о(, 16 с6-эбурнаменина описанным способом получают также гидрохлорид, выход 0,19 г (89%) (-)-11-метокси-14-(з , . 5-динитробензоил) оксиметил-3 ct, 16oi -эбурнаменин-гидрохлорида; т. пл. 190196°C; cL -104,2° (, пиридин). Пример 19. (-)-11-Метокси-14 -(3, 5 -динитробензоил) оксиметил- ЗЫ, 16с1.-эбурнамении-метилйодид. О,15 г (О,ОО028 моль ) (-)- -метокси-14-( з, - 5 -динитробензоил)оксиметил-3 ;ci, 16 сС-эбурнаменина pacTtворяют в 6 мл ацетона и раствор смеши- вают с 0,1 г (0,ООО7 моль) метилйодида. Раствор оставляют стоять при 20-2 в течение 6 ч, в это время с помогйью тонкослойной хроматотр ии определяют в кем образование соли. По сжончанин реакции смесь оставляют стоять при 0-2 в течение 12 ч, после этого кристаллический осадок отфильтрсжьшают, прОмьшают 3-4 мл охлажденного ацетона и затем высушивают. Получают 0,17 г (89%) ()-11-мет(ЖСИ-14-(з, 5-динитробензоил) оксиметйл-3 ci, 16oL-96yp : Т.лО,О (слой адаменинметилиодидасорбента - силикагель, Ългоент - смесь из хлороформа, этилацетата и метанола в соотношении 8:2:1); oCjif -94,0° (с 1, пиридин). Найдено, %: С 51,6; Н 4,6; N 8,3; ..J18,8. Вычислено, %: С 61,6; Н 4,6; N 8,9 О 16,6; Л8,8. Формула изобретени 1. Способ получения оптически акти ных производных эбурнаменина общей формулы . (1) где R - водород, ацильная группа, такая как алкилкарбонильная группа с 1-12 атомами углерода в алкильной ча ти, акрилоиловая группа, фенилацетильная группа, бензоильная группа, незаме щенная или замещенная атомом хлора, трифторметильной группой, несколькими метоксигруппами или одной или двумя нитрогруппами, или из солей или четвертичных солей, отличающийся тем, что опти чески активный аповинцин формулы 18 восстанавливают с помощью комплексного гидрида металла или органического алюмината, при желании полученное соединение общей формулы 1, где Т - водород, переводят путем обрабопш ацилирующим средством в соединение общей формулы 1, где R - соответствующая ацильная группа, и при жедании полученный целевой продукт или выделяют, или переводят в соль или в четвертичную соль 2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве к(Ж{Ш1ексного гидрида металла используют литийалюминийгидрид, а в качестве органического алюмината используют натрийдигидро-бис-(2-метокси, этокси) алюминат. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс восстановиения проводят при минус 10 -плюс 5О С. 4.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве ацилирующего средства используют соответствую-. шую ограни ческую кислоту, ее галоидангидрид или ангидрид. 5.Способ по пп. 1и 4, отличаю щ и и с я тем, что -ацилирование проводят при температуре в интервал ле от минус 30 С до температуры кипения реакционной смеси. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Бартошевич Р. и др. Методы восстановления органических соединений, М„ 1960, с. 214-236.