Способ получения 9-алкиламиноэритромицинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07H17/08 A61K31/70 

подвергают конденсации с соединением общей формулы R - {СН,)„ - СН - С О R R где RS R2, R3 JJ имеют указанные значения. Промежуточно образующийся при этом азометин общей формулы R - (СН,)„ -CH-C N-E I IIV R R восстанавливают бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом. Весь процесс ведут при температуре О-25°С. Реакцию проводят в полярном органическом растворителе, таком как метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или метиленхлорид. В случае применения каталитически.возбужденного водорода восстановление обычно проводят под давлением от 5 до 50 атм. Целевой продукт выделяют в виде основания или соли. В качестве кислот для солеобразования применяют, например, соляную, бромистоводородную, серную, уксусную, лимонную лаурилсульфоновую или яблочную кислоту. Эритромициламин II, используемый в качестве исходного вещества, получают путем каталитического гидрирования эритромициноксима. Исходные соединения общей формулы III известны из литературы, и их можно синтетизировать известными приемами. Примеры 1-3 иллюстрируют получение исходных соединений, а примеры 4-7 - получение целевых продуктов. Пример 1. Н-(2-Нитроэтил)-Эритромициламин. 7,34 г эритромициламина (0,01 моль) растворяют в 100 мл абсолютного этанола и при охлаждении льдом добавляют 750 мг (0,012 моль) нитроэтилена, растворенного в 20 мл этанола. Перемешивают в 0,5 ч при температуре 0°С и затем растворитель удаляют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают в маленьких порциях этилацетата и петролейного эфира (1:3). Выход 7,8 г (96% от теории); т. пл. 120°С (разложение). Вычислено, %: С 57,97; Н 9,11; N 5,20. СзэНгзНзОн. Найдено, %: С 57,60; Н 9,12; N 4,95. Аналогично получают а) Ы-(1-метил-2-нитро)-этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г (0,012 моль) 1-нитропропена. Выход 6,16 г (75% от теории); т. пл. 110-115°С (разложение). М-(2-Нитропропил)- Эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 0,85 г (0,012 моль) 2-нитропропена. Выход 5,6 f (68% от теории); т. пл. 120°С (разложение). Ы-(2-Нитро-1-фенил) - этил - эритромициламин из 7,34 г (0,01 моль) эритромициламина и 1,78 г (0,01 моль) нитростирола. Выход 7,3 г (83 % от теории); т. пл. 145-150 0. Пример 2. Ы-(2-Аминоэтил)-эритромициламин. 1 г Ы-(2-нитроэтил)-эритромициламина (0,0013 моль) гидрируют в 50 мл этанола при давлении водорода 3 атм в присутствии 500 мг двуокиси платины в качестве катализатора до конца поглощения водорода. Реакционную массу отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Путем хроматографии на колонне (основная окись алюминия, хлороформ-метанол: 10-|-1) получают целевое соедипение в кристаллическом виде. /-0,1. Выход 600 мг (60% от теории); т. пл. 130-135°С (разложение). Мол. вес. 778,05. Вычислено, %: С 60,20; П 9,72; N 5,40. CsgnjsNsOis. Найдено, %: С 60,20; Н 9,77; N 5,08. Аналогично из соответствующих нитросоединений получают Ы-(2-амино-1-метил)этил - Эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) Ы-(1-метил-2-нитро)-этил эритромициламина. Выход 0,4 г (50% от теории); т. пл. 127-130°С (разложение). К-(2-Аминоиропил)-Эритромициламин из 0,82 г (0,001 моль) 1Ч-(2-нитропропил)-эритромициламина. Выход 0,54 г (68% от теории); т. пл. 135-140°С (разложение). (1-Фенил-2-амино)-этил - эритромициламин из 0,896 г (0,001 моль) Ы-(2-нитро1-фенил)-этилэритромициламина. Выход 0,45 г (53% от теории); т. пл. 146-150°С (разложение). Пример 3. N- (3-Аминопропил) - эритромициламин. 1,58 г (0,002 моль) Ы-(2-цианоэтил)-эритромициламина растворяют в 200 мл метанольного аммиака и в присутствии 1,0 г никеля Ренея гидрируют в автоклаве при температуре 90°С и давлении водорода 100 атм в течение 4 ч. После отфильтровывания катализатора растворитель отсасывают под вакуумом и остаток растворяют в 50%-ной уксусной кислоте. Связанный в комплекс никель осаждают (путем введения сероводорода в содержащий ацетат натрия раствор) в виде сульфида никеля. Отсасывают осадок сульфида, в фильтрате устанавливают рН 7,3 добавлением 2 н. натрового щелока и 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Затем значение рН раствора доводят до 10 и снова 3 раза экстрагируют хлористым метиленом. Объединяют органические фазы, сушат их над сульфатом натрия и выпаривают. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из смеси простого эфира и петролейного эфира. Получают белые кристаллы.

Выход 1,16 г (73% от теории); т. пл. 120-125 С.

Мол. вес. 792,08.

Вычислено, %: С 60,65; Н 9,80; N 5,31.

С4оН77МзО,2.

Найдено, %: С 60,50; Н 9,92; N 5,22.

Аналогично получают следующие соединения

Ы-(3-Амино-2-метил) -пропил - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) М-(2-цианопропил)-эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,5 г (62% от теории); т. пл. 115-118°С.

N-(З-Амино-1-метил) - пропил - эритромициламин из 0,802 г (0,001 моль) N-(2циано-1-метил) - этил - эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,55 г (69% от теории); т. пл. 128- 132°С.

М-(3-Амино-1-фенил) -пропил - эритромициламин из 0,864 г (0,001 моль) N-(2циано-1-фенил) - этил - эритромициламина и каталитически возбужденного водорода. Выход 0,6 г (73% от теории); т. пл. 135- 140°С.

Пример 4. (1-Метил-2 - метокси)этил -эритромициламин.

К раствору 1,46 г (0,002 моль) эритромидиламина в 50 мл метанола добавляют 450 мг метоксиацетона. После 2 ч размешивания при 25°С компоненты полностью реагируют. После этого смесь охлаждают до 0°С и к ней порциями добавляют 0,38 г (0,001 моль) борана натрия. Раствор размешивают в течение 2 ч, затем упаривают досзха, поглощают в воде и 3 раза экстрагируют метиленхлоридом. Высушенные экстракты освобождают от растворителя и оставшийся продукт перекристаллизовывают из водного этанола. ,

Выход 0,77 г (46% от теории); т. пл. 145°С (разложение).

Вычислено, %: С 61,01; Н 9,76; N 3.47.

Пайдено, %: С 61,33; Н 9,50; N 3,26.

Пример 5. М-(2-Оксипропил)-эритромициламии.

К смеси из 2,2 г эритромициламина (0,003 моль) и 450 г 2-оксипропиональдегида (0,006 моль) в метаноле сразу же после смещивания охлаждают при 0°С и добавляют 1 г (0,026 моль) бораиа натрия. Остав, ляют реагировать в течение 2 ч при температуре 0°С и разделяют описанным в. примере 5 методом. Путем хроматографии на колбнне (основная окись алюминия, хлористый метилен-метанол 13+1) получают целевой продукт в кристаллической форме.

Выход 450 мг (20% от теории).

C4oH76N2Oi3.

Мол. вес 793,06. Масс-спектр . Пример 6. К-(2-Бег1зиламиноэтил)-эритромициламин. , . , : .. - - : Раствор 0,735 г (0,001 моль) эритромицилампна и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида в 50 мл абсолютного этанола смешивают с 0,5 г палладия на угле и в автоклаве, подвергают гидрированию при температуре 25°С и давлении водорода 5 атм в течение 15 ч.

Раствор освобождают от катализатора путем фильтрования, отгоняют спирт и остаток экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя, остаток перекристаллизовывают из пропаиола. Выход 0,42 г (48% от теории); т. пл. 120-130°С

(медленное разложение начинается при 120°С).

Пример 7. Процесс проводят по примеру 6 с той разницей, что гидрирование проводят под давлением 50 атм в течение 7 ч.

Выход 42 г (48% от теории); т. пл. 120- 130°С (медленное разложение начинается при 120°С).

Аналогично получают следующие соединения

N - (1-Фенил-2-окси) .- этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) оксиацетофеноиа. Выход 0,23 г (27% от теории); т. пл. 127-130С.

N - (1-Метил-2-фенил-2-окси)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-окси1-фенил-2-пропанона. Выход 0,26 г (30% от теории); т. пл. 144-146°С.

N - (1-Беизил-2-окси)-этнл - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1-фенил-2-окси-2-пропанона. Выход 0,28 г (31% от теории); т. пл. 132-138С.

N - (2,3-Диоксипропил)-эритромициламин

из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина

и 0,16 г (0,002 моль) глицериналъдегида.

Выход 0,19 г (24% от теории); т. пл. 151-

153°С.

N - (1-Фенил-2-метокси) - этил -эритромициламии из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламииа и 0,3 г (0,002 моль) метоксиацетофеноиа. Выход 0,17 г (20% от теории); т. пл. 150С (разложение).

N - (2-Фениламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,27 г (0,002 моль) фениламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (18% от теории): т. пл. 164С (разложение).

N - 2-(3,4,5-Триметоксифениламино)этил -эритромиииламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,45 г (0,002 моль) 3,4,5-триметоксифениламиноацетальдегида. Выход 0,14 (15% от теории); т. пл.

155°С (разложение).

N - (2- Метиламииоэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,14 г (0,002 моль) метиламиноацетальдегида. Выход 0,18 г (23% от теории); т. пл. 128-13ГС (разложение).

N - (2-Этиламиноэтил)-эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,17 г (0,002 моль) этиламиноацетальдегида. Выход 0,14 г (17% от теории); т. пл. 124-126°С (разложение).

N - (2-Бутиламиноэтил) -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,25 г (0,002 моль) бутиламиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 123-127°С.

N - (2-Пентиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) пеитиламиноацетальдегида. Выход 0,14 г (17% от теории); т. пл. 120-122°С (разложение).

N - 2-(2-Оксиэтиламино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,21 г (0,002 моль) 2-оксиэтиламиноацетальдегида. Выход 0,19 г (23% от теории); т. нл. 129-131°С (разложение).

N (2-Диметиламиноэтиламино) -этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,23 г (0,002 моль) диметиламиноэтиламиноацетальдегида. Выход 0,21 г (25% от теории); т. пл. 127-132°С (разложение).

N - 2-(Карбометоксиметиламино)-этил эритромициламии из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) карбометоксиметиламииоацетальдегида. Выход 0,15 г (17% от теории); т. пл. 131- 134°С (разложение).

N - (2-Бензиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) бензиламиноацетальдегида. Выход 0,17 г (20% от теории); т. пл. 120-130°С (разложение). . N - 2-(Пиридил-2-амино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) (пиридил-2-амино)-ацетальдегида. Выход 0,13 г (16% от теории); т. пл. 130-133°С (разложение) .

N - 2-(Тиазолил-2-амино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) (тиазолил-2-амино)-альдегида. Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 126-130°С (разложение).

N - 2-(Фенилгидразино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,30 г (0,002 моль) фенилгидразиноацетальдегида. Выход 0,14 г (16% от теории); т. нл. 135-139°С.

N - 2- (Ы,Ы-Метилфенилгидразино) -этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,33 г (0,002 моль) (N,N-мeтилфeнилгидpaзинo) - ацетальдегида. Выход 0,19 г (22% от теории); т. пл. 132-136°С (разложение).

N - 2-(Гндразино)-этил - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,15 г (0,002 моль) гидразиноацетальдегида. Выход 0,19 г (24% от теории); т. нл. 139-142°С (разложение).

N - 2-(Морфолиноамино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,29 г (0,002 моль) морфолиниламиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19% от теории); т. ил. 133-137°С (разложение).

,N - 2-(Метилпиперазиниламино) - этил эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,31 г (0,002 моль) метилпиперазиниламиноацетальдегида. Выход 0,15 г (17% от теории); т. пл. 128- 133°С (разложение).

N - 2- (Пинеридиниламино) -этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,28 г (0,002 моль) ниридиниламиноацетальдегида. Выход 0,21 г (25% от теории); т. пл. 135-137°С (разложение).

N - 2-(М,М-Диметилгидразино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) диметилгидразиноацетальдегида. Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 138°С.

N - (3-Этиламинопропил) - эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) этиламинонропиональдегида. Выход 0,18 г (22% от теории); т. нл. 100-120°С (разложение).

Кроме того, получают еще следующие соединения:

N - (1-Метил-2-диэтиламино)-этил -эритромициламин из 0,735 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,26 г (0,002 моль) дйэтиламиноадетона в присутствии боранй лития в диоксане. Конденсацию проводят нри 0°С, а восстановление нри 25°С.

Выход 0,16 г (19% от теории); т. пл. 122°С (разложение).

N- (1-Метоксиметил-2-метокси) -этил эритромицнламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,24 г (0,002 моль) 1,3-диметоксиацетона в присутствии цианборана лития в этаноле. Конденсацию проводят при 10°С, а восстановление при 15°С.

Выход 0,21 г (25% от теории); т. нл.

lire.

N - (1-Этоксиметил-2-этокси)-этил -эритромициламин из 0,335 г (0,001 моль) эритромициламина и 0,3 г (0,002 моль) 1,3-диэтоксиацетона в присутствии этоксиалюмогидрида натрия в тетрагидрофуране. Конденсацию проводят нри 25°С, а восстановление при 0°С.

Выход 0,30 г (35% от теории); т. пл. 129-130°С.

N - (2-Изопропиламиноэтил) - эритромициламин из 0,735 г (0,002 моль) эритромициламина и 0,20 г (0,002 моль) изопропиламиноацетальдегида в присутствии этоксиалюмогидрида натрия. Конденсацию и восстановление проводят при 15°С.

Выход 0,11 г (13% от теории); т. пл. 125-128С (разложение). Формула изобретения 1. Способ получения 9-алкиламнноэритромицинов общей формулы R- (СНЛ„ - СН - СН - NH - Е I I R R где Е - эрптромициловая группа K°VN R1 - атом водорода, метил-, метоксиэтилили ЭТОКСИЭТИЛ-, фенил- или бензилрадикал; R - атом водорода, гидроксил, метилили фенилрадикал; R - гидроксил, неразветвленный или разветвленный Cj-Сз-алкоксил, Ci-CS-MOноалкиламиногруппа, диметил- или диэтиламиногруппа, неразветвленная или разветвленная оксиалкиламиногруппа €2-Сз, ди(оксипропил) -аминогруппа, бензиламиногруппа, которая может быть замещена атомом хлора или метоксигруппой, фениламиногруппа, которая может быть замещена 1-3 метоксигруппами, гидразино-, Ы,Ы-диметилгидразино-, пиперидиниламино-, Nметилпиперазиниламино-, морфолинилаМИНО-, М,М-метилфенилгидразино- или фенИлгидразиногруппа, этоксиэтиламино-, диметиламиноэтиламиио- или карбометоксиметиламиногруппа, тиазолиламино- или пиридиламиногруппа;п - число О или 1, или их солей, отличающийся тем, что эритромициламин формулы HaN -Е, где Е имеет указанное значение, подвергают конденсации с соединением общей формулы.... . (CH,)«-CH-C::30 R R где ,R R R и n имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя с последующим восстановлением промежуточного азометина общей формулы R - (СН,)„ -CH-C N-E R R где R, R R Е и rt имеют указанные значения, бораном или этоксиалюмогидридом щелочного металла или каталитически возбужденным водородом, причем процесс ведут при температуре О-25°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что восстановление каталитически возбужденным водородом проводят при давлении от 5 до 50 атм. Приоритет по признакам: 07.04.75 при R1, R2, Е, ft и R кроме R - алкоксиалкиламино, диалкиламиноалкиламино, карбалкоксиалкиламино, каждый с 1-3 атомами углерода в алкильном радикале и с 1-4 атомами углерода в алкоксильной, тиазолиламино- и пиридиламиногрупп; 19.02.76 при W - указанные значения. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., 1968, с. 503, 530.