Способ получения производных аминокислот, их солей, рацематов или оптически-активных антиподов Советский патент 1979 года по МПК C07C101/02 

I

Изобретение относится к способу получения не описанньис в литературе производных аминокислот общей формулы

HjU-CJi-ciboH (Н4„

СО-21-(СН)р-(СНг)лГ-В

I J

R R

где Ц - атрм водорода впи алкшт С. ,

в - SOgOH, - 0$фН или ОРО(6К R - водород или группа - СООН; П - целое число 2 или 3,

p+tn - 2 или 3, причем р- О или 1; а также их солей, рацематов или оптически активных антиподов, обладающих ценными биологическими свойствами.

Описываемый способ основан на известной реакции образования пептидной связи. При этом производное cL вминодикарбоновой кислоты, замещенное по амнно- или амино- и карбоксильной груп-

не защитаой группой, через Ш-карбок сильную группу, сочетается, напрнкгер, с 2-аминоэтансульфокислотой,3-аминопропансульфокислотой или 2-фосфонэтаноламином. Самым пригодным методом сочетания является метод активированных эфиров ±1.

Целью изобретения является расширвипе ассортимента биологически активных соедииений.

В соответствии с изобретением описывается способ получения производаых аминокислот формулы 1, заключаюи1ийся в том, что соединение формулы II

R-11Н- /Н-СО--А

{№)«

гСОгде R -С -алЕоксикарбонильная группа, которая может быть замещена галогеном, С .-алкоксилом или нитрогруппой, C-j,j -аралкоксикарбонильная группа или феноксшсарбонильаая группа. А - арапкокснгруппа, преимуществен;о бензилоксигруппа, замещенная аралкок:игруппа, преимущественно п-метокси1ензш1оксигруппа или п-витробензилоксируппа, А - гидроксильная группа, п-нитро1енш1ьная группа.пентахлорфеноксигруппа пи алкоксикарбонильная группа с 2-4 томами углерода, одвергают взаимодействшо с соединением формулы III . H-W-(CH)p-(:tH2)-B f R R p, m и в имеют указанное зна J смеси пиридина и воды, и в полученны :оединени.с удаляют защитные группы jL-аминогруппы и об -карбоксильной руппы одновременно или последовательго путем ац идо л иза, щелочного гидролиза или гидрогенол за с последующим вы1елением целевого продукта в свободном 5иде, в виде соли, радемата шти оптичес си активного антипода. Пример 1. 5,42 (11 ммоль) с,-бензил)-5-л-нитрофенило&ого эфира сарбобензилоксв- U-глутаминовой кислогы растворяют в 50 мл пиридина. Раст- юр охлаждают до 0°С и в течение ЗО 1на при интенсивном перемещивании приапьгоают раствор 1,25 г (1О ммопь) :аурина в 2О мл воды. Затем смесь см пинают с 3,08 мл (Й2 моль) триэтилам 1а,прекращают охлаждать и перемешшат месъ оставляют стоять при комнатной емпература в течение 72 ч я затем вы Еаривают в вакууме. Остаток растворяэт в 5О мл воды и к раствору желтоо цвета прибавляют 1 н.сол5щую кислоу До тех пор, пока он не обесцветится. ; целью удаления п-нитрофенола раст.ор встряхивают 10 раз с эфиром, беря аждый раз по 50 мл эфира. Водную фаly выпаривают в вакууме. Получают 5,9 г триэтиламмониевой соли кapбoбeнlШIOкcи- -(c -бeнзил)-L -глугамилтарина. Вещество каталитически гидрируют и астворитель удаляют путем выпариваия в вакууме. JC целью удаления тритиламина вещество растворяют в не боль ЮМ количестве воды и вносят в колону размером 2х4О см,- заполненную ЮтСХ 50x2. Элюирутат. водой. Собншот примерно 12О мл злюата и выпаивают его в вакууме при 35 С. Осу- ществляют кристаллизацию и выделение продукта. Получают 1,72 г у-Ц-глутамилтаурина, что соответствует выходу по отнощению к таурину 68%. Пример 2. 1,083 г (2,2 ммоль) (oi -бензил)- -у-п-нитрофенилового эфира карбобензилокси- I. -глутаминовой кислоты растворяют в 6 мл приготовленной в соотношении 2:1 смеси пиридина и воды. К раствору добавляют сначала 278 мг (2 ммоль) гомотаурина, затем 0,59 мл (4,2 ммоль) триэтиламнна. Желтого цвета раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в воде, нейгралг зуют соляной кислотой и затем для удаления п-ннтрофенола экстрагируют в непрерьгоного действия экстракторе эфиром в течение 8 ч. Водную фазу выпаривают в вакууме. Получают 1,68 г карбобензилокси-5-(с1,-бензил)-L-глутам илгомотаурина. Пример 3. Все количество приготовленного согласно примеру 2 вещества (1,68 г) растворяют в 10 мл водного этанола, затем добавляют 0,3 г 1О%-ного палладия йа угле и через суспензию в течение 4 ч пропускают водород. Затем раствор фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток растворякзт в 1-2 мл воды и для удаления триэтиламина вносят в колонну размером 1x35 см, заполйенную наж)дящейся в фо{дле смолой марки Domex 50x2. Элюируют водой. Собирают 5О мл элюата и затем выпаривают в вакууме. В качестве остатка попуча- ют 44О мл У -I -глутамшгомотаурина, что со&тветствует, выходу 82%. Электрофорез, осуществляемый при рН6j5, показывает незначительную примесь за счет частично нейтральных, частично кислых веществ (гомотаурин, соответственно глутаминовая -кислота). Продукт можно очищать, например, путем препаративного электрофореза. При электрофорезе, осуществляемом как при рН 6,5, так и при рН l,8, вещество движется в направлении катода. Его относительна подвижность по отно- щению к цистеиновой кислоте составляет при рН 6,5 О,68, при рН 1,8:О,50. R, (н-бутанол:пиридин:лед ая уксусная кнслота:вода - 15:10:3:12) 0,19. Пример 4.1,083 г (2,2, ммоль) (сз6-бензил)-5 -п- интрофенилового эфира карбоб нзилокси-и-глутаминовой кислоты описанным в примере 2 способом ввод во взаимодействие с 278 мг (2 ммоль) М- етилтаурина. Получают 1,59 г карбобензилокси- f-( оС-бензил)- L -глут мил- |4-метилта урина, Пр.имер 5. Все количество пол ченного согласно примеру 4 вещества (1,59 г) каталитически гидрируют описанным в примере 3 способом. Получаю 423 мг rj- l- лутамйл-М-метилтазфи на, что соответствует выходу 79%, Ве щество движется как при рН 6,5, так и ..при рН - 1,8 при электрофоре-. зе на бумаге в направлении катода. Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте при рН 6,5: :0,68; рН 1,8:0,49, К с (н-бутанол:пиридин:ледяная уксусная кислота:вода 15:10:3:12) -0,16, Пример 6, 2,87 г (6,6 ммоль {4--бензил)- 1р-п-нитрофенилового эфира карбобензилокси-L -глутаминовой кисло.ты растборяют в 2О мл пиридина и сме шивают с раствором 1,25 г (6 ммоль) моногидрата | -цистеиновой кислоты в смеси 17 мн воды и 17 мл пйрвдина. После ДОТЕКИ 2,6 мл (18,6 ммоль) триэтиламина реакционную смесь выдер живают нрн комнатной температуре в те ченпе 72 ч. Затем pactBop выпаривают в вакууме при 30 С, Остаток растворяют в 20 мл водь1, подкисляют концентрированной соляной кислотой и затем встряхивают 15 раз, каждый раз по 10 мл, с эфнроК«, Водную фазу выпаривают в вакууме при , Получают кар бобензилокси- 5-( с1,-бензш1)- U -глута- мил-L -цистеинов ую кислоту. Пример 7- Полученный согласно примеру 6 продукт растворяют в 2О мл воды, а 1ецптают с 0,3 г 10%ного палладия на активированном угле и через суспензикз в течение 3 ч пропускают водород. Реакционную смесь обрабатывают описанным Б примере 3 образом. Получают 7Г - Ji-rnyTaManHHc-faиновую кислоту, которая плавится при 187®G, Относительная подвижность по отношению к иистеиновой кислоте при хроматографии на бумаге - при рН 6,5:1,21; при рН 1,8:0,54, Примере. 1,083 г (2,2 ммоль) (о1-бензш1)- -п-нятрофенш1ового эфира карбобензилокси-L -глутаминовой кислоты растворяют в 6 МП приготовленной в соотношении 2:1 смеси из пиридина ,н воды. К раствору добавляют сначала 282 г (2 ммоль) холаминофосфата и 826 затем 0,87 мл (6,2 ммоль) триэтнламина. Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 72 ч и затем выпаривают в вакууме. Дальнейшую обработку осуществляют способом, описанным в примере 2. Получают 1,25 г карбобензилокси-}-( сС-бензил)-Ь -глутамилхоламинфосфата. Пример 9, Все количество полу;ченного в примере 8 продукта (1,25г) с целью удаления защитных г рупп каталитически гидрируют. Гидрирование, а также очистку с помощью ионообмена осуществляют способом, описанным в примере 3, Получают 470 мг J- L, глутамиламинофосфата, что соответствует выходу 91%. Продукт содержит (как показывает электрофорез на бумаге) в качестве примеси примерно 15-20% хояаминфосфата. В качестве способа очистки выбирают электрофорез. При электрофорезе на бумаге вещество как при рН 6,5, так и при рН : 1,8 движется в направлении катода. Относителышя подвижность по отношению к цистеиновой кислоте - при рН 6,5:0,75; рН 1,8: :0,36, Рг (н-бутанол:пиридин:ледяная уксусная кислота:вада 15:10:3:12) 0,18, Пример 10.26 мл (1,1 ммоль) («i-бензил)- { - -ниврофенилового эфира карбобензилокси-L -аспарагиновой кислоты растворяют в 5 мл пиридина. Раствор охлаждают До О°С и затем добавляют маленькими порциями раствор 125мл (1 ммоль) таурина в 2 мл воды, затем 0,28 мл (2 ммоаь) триэтиламина. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды и первоначально желтого цвета раствор смешивают с 1 н. соляной кислотой вплоть до его обесцвечивания. Для удаления п-нитрофенола раствор 1О раз встряхивают с эфиром, беря каждый раз по 5 мл эфира. Водную фазу выпаривают в вакууме. Получают 478 г карбобензилокси- J5-( oL-бензил)- Ц -аспаргилтаурина, Пример 11. Все количество поученного в примере 10 продукта расторяют в 6 мл 50%-ного водного этаноа. Раствор смешивают с 1ОО мг 10%ого палладия на активированном угле и атем гидрируют газообразным водородом течение 4 ч. После фильтрования и выаривания в вакууме триэтиламин удалят из продукта путем ионообмена, как. 6 в примере 3. Получают 172 мг jb-l-вспаргилтаурина, что соответхггвует выходу 71%. Продукт загрязнен незйачитвпьным количеством тз-урлна, который можно удалить спомощью электрофореза. При электрофорезе на бумаге вешество как при рН 6,5, так н при рН 1,8 движется к катоду. Относительная подвижность по отношению к цистеиновой кислоте - при рН 6,5:0,77 рН s 1,8:0,58. R (н-бутанол:пиридин:ле-. дяная уксусная кислота:вода 15:10:3: :12) ОД6.:. Пример 12. 525г (1,1ммоль) (сС-бензил )-,| 5-п-нитрофенш1ового эфира карбобензилокси-t -аспарагиновой кислоты и 139 г (1 ммоль) гомотаурина вводят во взаимодействие описанным в примере 1о образом. Получают карбобензилокси- }Ь-( о1-бензил)-U -аспаргилгомо.таурин. Пример 13. Пол ученный со гласно примеру 12 п.родукт каталитически гидрируют описанным в примере 3 способом. Получают 2ОЗ г (84%) (b-L-ac паргилгомотауршш. При электрофорезе на бумаге вещество как при рН & 6,5, так и при рН 1,8 движется в направлении катода. Относительная подвижность по отношению к. цистеиновой кислоте - при рН а 6,5: :0,72; рН s. 1,8:О,53. 1 (н-бутанол: :пиридин:ледяная уксусная кислота:вода 15:10:3:12) 0,17. П р и .м е р 14, (с -Бензил)- Ь-п- итрофениловый эфир карбобензипокси -U-аспарагиновой кислоты и холамйифосфат вводят во взаимодействие описан ным в примере 8 образом. Получают карбобенз{шокси - -(оС-бензил)-U-acпаргилхоламинфосфаг . П.р и м ер 15. Полученное соглас но примеру 14 вещество каталитически гидрируют описанным в примере 3 способом. Получают 1J - U -аспаргилхоламин фосфат. При электрофорезе на бумаге ве щество как при рН 6,5, так и при рН « 1,8 движется по направлению к ка тоду. Относительная , подвижность по отношению к цисте 1ШОБОЙ киспоте - при рН 6,5:0,81; рН а 1,-8:0,40. У (н-бутанол:пиридин:ледяная уксусная кислота:вода а 15:10:3:12j : 0,14. Пример 16. Описанным выше образом из оС-бензил- -п-нитрофени- лового эфира карбобензилокси- В-глутам :новой кислоты получают - р-Р-глута 2 tdljS милтаурин. Т.пл; 219-220 С; -13,9. Пример 17. 7,38 г (15 ммоль) 1-Бензил-(-п-нитрофенилового эфира карбобензилокси-Ц-глутаминовой кислоты подвергают взаимодействию с 1,41 г (10 ммоль) хлорамнносульфата. Обработка реакционной смеси, удаление защитных групп путем каталитического гидрирования и очистка; продукта происходят описанным в примере 5 образом; Получают 1,75 г (64,7%) Т - 1 -глутамиихлораминосульфата, который плавится при 164-166 С. При м е р 18.2,63г (5,5 ммоль) Р) -п-нитрофенилового эфира карбоксибензилокси-1 -аспарагиновой кислоты взаимодействуют с 696 мг (6 ммоль) N .-метилтаурина. Полученный продукт перакристаллизовывают из смеси ацетона с водой. Получают 1,6 г (78%) |Ь - 1«-аспаргил- N-метЕлтаурин-моногидрата, который плавится при 188-189с зГ +10,4 (с S 1, вода). Пример 19. 26,32 г (55 ммоль) карбобензйпокси-. ( (.-банзш)- i -глутамиптаурина растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору добавЛ5йЬт 4 моль бромистого водорода1, растворенного в 50 МП ледяной уксусной кислоты. Можно наблюдать бурное образование двуокиси углерода. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 2 ч и затем упаривают в вакууме при ЗОс. Маслянистый остаток растворяют в 170 мл воды и пятикратно экстрагируют встряхиванием каждый раз с 7О мл эфира. Водную фазу упаривают в вакууме при . Получают 20,42 г Y -(о1-бейзил)-1 -глутамш1таурина, который перекристаллизовывают из 90%-ного этанола. Pf (н-бутанол: :пиридин:ледяная уксусная кислота :вода: Ы5:10:3:12) а 0,53. . Ri (н-бутанол :ледяная уксусная кислота:вода 4:1:1) -0,39, 20,42 у-( с,-бензил)-и-глутамидтаурина растворяют в 150 мл 1 н.расгвора едкого калия. Раствор выдерживают при комнатной температуре 4 ч и затем его вводят в колонну размером 2х хЮО см. Элюируют при помощи воды. Перед началом отмывки улавливают 300 мл элюата. Этот элюат упаривают в вакууме при 35®С. Маслянистый остаток кристаллизуют добавкой 8-1О мл воды и примерно 100 мл этанола. После фильттации, отмывки спиртом и сушки по