Способ получения производных гуанидинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C133/10 C07D209/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЕЮДНЫХ ГУАНИПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ 3 В питературе описано попучение производных гуаницина путем взаимодей ствия соответствующих апкипизотиомоче вин при повышенных температуре и давл нии в полярном растворителе, например в смеси воды и диметипформамида, в присутствии минеральной киспоты l, однако отсутствуют какие-либо сведени о способе получения производных гаунидина общей формулы I , обладающих ценными свойствами. Цепью предлагаемого способа 5тпяет расширение ассортимента фармакологически активных соединений, в частности производных гуанидина. В соответствии с изобретением соед нения формулы I получают посредством того, что соединение формулы-Ц S-R9 где К, Я, Rj 6 имеют указанное выше значение и означает аякильную группу числом атомов углерода , подвергают взаимодействию с соединением формулы 111 где К 2 а 13 5 имеют указанные выше зна чения, в присутствии минеральной кислоты, например хпористовОдородной, бромистоводородньй, иодисговодородной или серной киспоты, в инертном растворите- пе ал,й -расплаве. Предпочтитепьцо про цесс проводят в присутствии по крайней мере эквивалентного копичества мине рапьной киспоты, в расчете на соединения формулы , однако соединения фор мулы 5 или Щ могут также испопь зоваться и в частично непротонированной форме. Соединения формулы I могут находиться в форме свободных оснований или в форме аддитивных сопей кислот. Из свободных оснований могут быть известным путем получены аддитивные соли кислот, в частности ацетаты или гидромалеинаты. Целевые продукты выделяют известными способами в виде свободных оснований или в виде солей. Пример .1. 1-(5-Хлориндопин- 1-ип)-2-цик лопропи лгуани цин. 074 .1.2 г гнцрохпоряаа .1.-(5-хлоринаопнн-1-иил) -2-метипизотиомочевины растворяют в 6о МП метанола и нагревают с 15 мл циклопропиламина до 1ОО С в автоклаве в течение 5 ч. Реакционный раствор упаривают досуха и экстрагируют остаток путем встряхивания между уксусным эфиром и разбавленным раствором гидроокиси натрия. Сырой 1-{5-.jatopHHflonHH -1-ил)-2-циклопропилгуанидин, полученный при упаривании высушенного над сульфатом магния уксусноэфирного раствора, кристаллизуют из уксусного эфира; т. пп. 146-.149°С. П р и м е р 2. 1-Окси-2-(индолин-1-ил)гуанидин. ; 10 г гиарохлорида 1-{индолин-1-ил)-2-метилизотиомочевины и 11,4 г гидрохлорида гидроксиламина суспендируют в 240 мп этанола и после добавления 6,9 г этилата калия нагревают до кипения в течение 1 ч. После охлаждения отсасьтвают хлорид калия и избыточное количество гидрохлорида гидроксиламина и упаривают фильтрат досуха. Остаток от вьтаривания экстрагируют путем встряхивания между концентрированным водным раствором аммиака и метиленхлоридом. Высушенный над сульфатом магния метиленхлоридный раствор упаривают досуха. Полученный в видеостатка от выпа- ривания 1-окси-2-(индопин-1-ип) -гуанидин кристаллизуют после добавления уксусной киспоты в виде ацетата из смеси этанол - простой эфир; т.пл. 155-156 С. П р и м е р 3. 1л(5-Хлориндолин-1-ип)2-(2,2-диэтоксиэтил) -гуанидин. 6 г гйдрохлорида 1-(5-хлориндолин-1-ип)-2-метилизотиомочевины и 1О мл аминоацатальдегиддиэтиладеталя нагревают в течение 1 ч до температуры бани 120 С, Избыточное количество аминоапетальдегиддиэтипацеталя испаряют в вакууме и остаток экстрагируют путем встряхивания между уксусным ефиром и 1 «.раствором гидроокиси натрия. Высушенный над супьфатом магния уксусноэфирный раствор упаривают досуха. Полученный в виде остатка от выпаривания 1-(5-хлориндопиН 1-ип)-2-(2,2-аиэтоксиэтил) -гуанидин кристаллизуют в виде нафталин -1,5-дисульфоната из смеси этанол-простой эфир т. пп, 163-165 С. Аналогичным способом, используя в качестве исходного продукта соответствующие соединения формулы | , в которой Нд означает метил, путем взаимоцействия с соответстБующими соединениями формулы получают соединепчя формулы I , привепенные в таблице.

Формула изобретени

. NH-C К,г

-s

3

где R - атом водорода, апкипьный радикап с числом атомов углерода 1-4 или фенипапкипьный радикал с числом птомов углерода 7-9;

R,- атом водорода, апкипьный радикал с числом атомов углерода 1-4, фекильный радикал с числом атомов

углерода 7-9 оксигруппа, циклоалкипьньгй радикал с числом атомов углерода 3-7, фенигеьный радикал может быть замещен галогеном с порядковым номером

9-35, моно- или дизамешенный фенипоксиалкильный радикал с числом атомов углерода 8-11, причем атом кислорода отделен по крайней мере двумя атомами углерода .от атома азота, с которым сое-

динен радикал, аминоалкипьный радикал с числом атомов углерода 2-4, который дизамещен алкильными группами с числом атомов углерода 1-4, причем атом . -:,...,.,1Л. .„.:,;6 азота отделен по крайней мере двумя атомами углерода от атома азота, с которым соединен радикал, ипи радикал .(сн,)„-сн причем П означает цепое число от 1 до 5 и Я-и алкипьный рацикап с число атомов углерода 1-4; а 4 водорода или апкипьный радикал с числом атомов углерода 1-4 и Т и Rg- независимо друг от друга означают атом водорода ипи атом галогена с порядковым номером 9-35, впи их сопей, отпичаюший с я тем, что соединения общей формулы -RI . 1 v-ti где R, , Rg и Яд имеют вьпиеуказанные значения; алкильная группа с числом атомов углерода 1-4, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Т 2 имеют вышеуказанные значения, и выделяют целевые продукты в свободном виде ипи в виде сопи. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент ГДР № 112757,. кл. С 07 D 27/72, О9.О7.74.