Способ получения гетероциклических эфиров Советский патент 1979 года по МПК C07D209/34 A61K31/404 A61K31/4704 C07D215/227 

следнего можно применять эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофу ран, диоксан, мойо- и диметиловый эфир диэтиленгликоля, ароматические углеводороды, в частности бензол, толуол и ксилол, а также такие алифатические углеводороды, как пентан и гексан.,Относительные количества соединения общей формулы (II) и спир та общей формулы R. ОН можно выбирать в широких пределах, однако желательно последний применять в количестве 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль первого соединения. Реакцию ведут, при 50-100° С, предпочтительно при (-20) -(+50)С в течение 1-48 ч, предпочтительно 1-24 ч Пример 1. Этил-5-(3,4-диги.дро-2-хинолон-5-ил-1-окси-валериат 5 г безводного хлористого, водоро да подают в течение примерно 4 ч в раствор, состоящий из 6 г безводног этанола, 300 мл безводного эфира и 25 г нитрила 5-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил) -оксивалериановой кислоты при перемешивании и температуре (-10)-(-5)®с, поддерживаемой наруж ным охлаждением смесью льда с метанолом. Перемешивание при указанной температуре продолжают еще в течени 20 ч, а затем реакционную смесь выливают в 50 мл 20%-ной соляной кисл ты, поддерживая температуру от 30 д 40 перемацивгиот в течение 10 ми Полученный раствор экстрагируют этил цетатом, этилацетатный слой промыва ют водой, насыщенным водным раствор бикарбоната натрия и снова водой, а затем вы сушивают над безводным сульфато1 натрия. Посйе удаления раство рителя остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 12 г целевог продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 118-12р с. Пример 2. Этил -4-(1-этил-3,4-дигидро-2-хин6лон-5-ил)-оксибуТИраТ7---- . - ;: - , 5 г безводного хлористого водорода подают в течение примерно 5 ч в раствор, состоящий из 7 г безводного этанола, 300 МП безводного эфи ра и 26 г 4-(1-этил-З,4-ДИГИДРО-2-хин-алон-5-ил) -оксибутиронитрила, при перемешивании и температуре (-10) -(-5)с, поддерживаемой наружный охлаждением смесью льда и метан ла; Раствор перемешивают при указан нсмй температуре в течение 15 ч, а затем его выливают в 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая темпер туру от 30 до 40°с. После перемешиванйяв этих условиях в течение 10м раствор экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой прои«лвают водой, насыщенным водным раствором бикарбо ната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом. После удаления растворителя в вакууме получают 15 г целевого соединения в виде бесцветной жидкости, т.кил. 189-191 0. При меры. 3-62. Аналогично примеру 2 получают соединения, приведенные в табл. 2. При мер 63. Амил-4-(3,4-дигидро-2-хинолон-б-ил)-оксибутират. 5 г безводного хлористого водорода подают в течение 5 ч в раствор, состоящий из 11 г безводного амилового спирта, 300 МП безводного эфира и 2 3 г 4-(3,4-ДИГИДРО-2-ХЙНОЛОН-6-ил)-окси-бутиронитрила, при перемешивании и температуре (-10) -(-5)с, поддерживаемой путем охлаждения смесью льда и метанола. Раствор перемешивают при указанной температуре 15 ч,а затем выливают в 50 мл 20%-ной соляной кислоты, под,церживая температуру от 30 до . После перемешивания в течение 15 мин раствор экстрагируют этилацетатом и органический слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промлвают водой насыщенным водйым раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме остаток перекристаллизйвывают из этайола и получают 14 г целевого продукта в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 75-77с. Примеры 64-106. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в табл. 3, ,. П р им ер 107. Этил-5-(индапон-2-ил)-оксибутират. 5 г безводного хлористого водорода в течение 4 ч инжектируют в раствор, содержащий 6 г безводного этанола, 300 мл безводного эфира: и 25 г (индолон-2-илоксибутиронитрила при перемешивании, поддерживая температуру от (-10) до (-5) С при вниинем охлаждении смесью метанола со дьдом. Этот раствор перемоаивают при вышеназванной температуре в течение 20 ч, а затем выливают в 50 мл 20%-ного раствора соляной кислоты, поддерживая температуру от 30 до . После перемешивания при ..30-40 С в течение 10 мин раствор экстрагируют этилацетатом и слой этилацетата пройавгиот водой, насыщённым раствором бикарбоната натрия и снова водой, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют и полученный остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают 15 г целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, имеющих форму микропластинок, т. пл. 104-106 С. Пример 108. Этил-5-(1-метилиндолон-2-ил)-оксибутират. По методике примера 107 оксибутират получают в виде бесцветных призмообразных кри с т гшлов, т.пл. 77,.

5 Пример 109. Метил-(3,4дигилро-2-хннолон-6-ил)-оксиацетат 45 г нитрила (3,4-дигидpo-2-xинoлoи-6-ил) -оксиуксусной кислоты при перемешивании при температуре около 20С прибавляют к раствору, содержащему 18 г безводногометанол 300 мл безводного бензола и 4,0 г фосфорной кислоты. Затем реакционну смесь переманивают при 70-80 С в те чение 19 ч, после чего прибавляют ее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая при этом температуру в зоне реакции 30-40 с, и перемолиsatpT реакционную смесь 10 мин при 30-40°С, после чего отделяют образо вавшийся органический слой, промыва его последовательно водой, насыщенным водным раствором .бикарбоната на рия иснова водой и высушивают над сульфатом натрия. Затем отгоняют ра воритель и полученный остаток крист лизуют из метанола, получая 12 г метил-(3,4-дигидро-2-хинолон-б-ил)-оксиацетата в виде бесцветных игол чатых кристаллов, т.пл. 155-156 с. Пример 110. Этил-(3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил)-оксиацетат. 5 г безводного хлористого водоро да барботируют при перемешивании, поддерживая температуру от -10 до (охлаждением на бане: лед-мета нол) , в течение около 4 ч через рас вор, содержащий б г безводного этил вого спирта, 300 мл безводного моно глима и 32 г нитрила (3,4-дигидро-2-хинолон-5-ил)-оксиуксусной кисло ты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 95-100 С и затем прибавляют к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая в зоне реакции температуру 30-40 С, перемешивгиот при этой температуре в течение 10 ми и раствор экстрагируют этилацетатом Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, после чего высушивают над без водным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняют и образовавшийся остаток кристаллизуют из этанола, получая 4,5 г этил-(3,4-дигидро-2хиналон-5-ил)-оксиацетата в виде бес цветных игольчатых кристаллов, т.пл. 14б-148 С. Пример 111. Этил-4-(3,4-дигидро-2-хинолон-б-ил)-оксибутират 2,5 г 4-(3,4-ДИГИДРО-2-ХИНОЛОН-б-ил)-оксибутиронитрила прибавляют к раствору, содержащему 2 г концентрированной серной кислоты, 3,6 г без водного этанола и 200 мл безводного бензола. §ту смесь перемешивгиот при 80-85с в течение 13 ч и затем при-, бавляют к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая температуру 30- 40 С. После перемешивания при 30-40 С в течение 10 мин образовавшийся орга : ..я А

667133 нический слой отделяют, проьивают последовательно водой, насыщенным водным раствором бш арбоната натрия и снова в.одой, а затем высушивают над безводным сульфатомнатрия. Далее отгоняют растворитель и остаток кристаллизуют из этанола, получая 1,3 г целевого продукта в виде бес цветных игольчатых кристаллов, т.пл . 1.13-1150.С, Пример 112. Этил-4-(1-этил-3,4-ДИГИДРО-2-ХИНОЛОН-6-ИЛ)-оксибутират. 2,4 г 4-(1-этил-З,4-ДИГИДРО-2хинолон-б-ил)-оксибутиронитрила прибавляют к раствору, содержащему 4 г п-толуолсульфокислоты в диоксане, 1,2 мл безводного этанолаи 100 мл бензола. Смесь перемешивают при 4555 С в течение 7 ч и затем ее прибавляют к 50 мл 20%-ной соляной кис- °ты/ поддерживая температуру реакционной смеси 30-40 С в течение 10 мин. Образовавшийся органический слой отделяют и промывают последовательно водой, насыщенным водным раст,вором бикарбоната натрия и снова водой, после чего высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и перегоняют в вакууме, получая 1,1 г этил-4-(1-этил-3,4-дигИдро-2-хинолон-6-ил)-оксибутирата, т.кип. 197-199°C/0,7мм рт.ст. Пример 113. Этил-4-(2-оксииндол-5-ил)-оксибутират. 5 г безводного хлористого водорода барботируют при переметаивании, под.держивая в зоне реакции температуру {-10)-(-5) С (о р1аждением на бане: лед-метанол), в течение около 4 ч через раствор, содерж 1Шй 6 г безводного этанола, 300 мл безводного -гексана и 25 г 4-{2 оксииндол-5-ил)-оксибутиронитрила. Реакционную смесь переменивают в течение 47 ч при (-40)-(-50) С и затем прибавляют ее к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая при этс температуру в зоне реакции 30-40с.Далее перемешивают при этой температуре в течение 10 Мин, после чего реакционную массу экстрагируют эталацетатом, этила цетатный спой промывают последовательно водсй, насьш|енным водным аствором бикарбоната натрия, снова водой и высушивают над безводным ульфатом натрия. Затем растворитель тгоняют и остаток кристаллизуют из зопропнлового эфира, получая 2,7 г ТИЛ-4-(2-оксииндал-5-ил)-оксибути- . ата в виде бесцветных кристаллов в орме микропластинок, т.пл. 104 . П р и м е р 114. 4-(2-оксниндол5-ил)-оксибутират. 5 г безводного хлористого водороа в течение около 4 ч при перемешиании и поддерживании температуры на уровне(-10)-(-5)° С охлаждением (на бане: лед-метанол)барботируют через раствор,содержащий 6 г безводного этанола, 300 мл безводного эфира и 25 г 4-(2-ОКСИИНДОЛ-5-ИЛ)-оксибутиро нитрила.Реакционную смесь перемвиива ют 24 ч при (-20) - (-10) С, после чего ее прибавляют к 50 мл 20%-ной соляной кислоты, поддерживая в зоне реакции температуру 30-40°С. Затем 38 . экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой последовательно промлвают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают над безводным сульфатом натрия. Далее растворитель отгоняют и остаток кристаллизуют из изопропилового эфира, получая 10,Ь г 4-(2-оксииндап-5-ил)-оксибутират в виде бесцветных кристаллов в фор

4

5

б

7

8

9

10 Ц. 12 13 14 15 16

17

18

1920

21

22

23

24

25 26

Продолжение табл. J

Продолжение.табл,1 - 15, Формула изобретения Способ получе.ния гетероцикличе ких эфиров общей формулы о(СН2 п-А-{(,-(ЗООК где R. - атом .водорода, С -С4-алк CJ-CA -алкенил или арилалкилВ - группа -CHg-f-CHg-CHg- и -СН СН-;, А - группа Rj-C-Rj, где Rj и одинаковые или различные представляют собой атом водорода или С -С -алКйл или группа-СН «СН-; .16 R..-алкил, циклоалкил или арилалкил; тип каждый равен нулю или целому положительному числу и сумма их не более 9, отличаю.гдийся тем, что соединение общей формулы )n-A-lCH2 n,-(jN -В I(П) где R ,А,В,т и п имеют указанные вьлие значения, подвергают кислотному гидролизу в присутствии спирта общей формулы ., где R. имеет указанные выше значения. Источники информации,, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К., Пирсон Д. ОрганическИе синтезы, м., МИР, 1973, ч. и, с. 295.