Способ получения производных дибензодиазепина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D243/14 A61K31/5513 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых, полезных соединений, расширяющи арсенал средств воздействия на живой организм. Цель достигается путем синтеза указанных соединений, основанного на известной реакции взаимодействия соответствующего незамещенного произво ного дибензодиазепина с пиперазином Описывается способ получения про извод ных дибензодиазепина общей формулы Г максимально с 5 углеродными атомами; фтор или хлор; С -С -алкил, С j-C -оксиалкил, алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами, или Cj-Сд-алкенил, причем если R, означает метил, Rj является фтором, лей, отличающийс я тем, что е ойцей формулы Ц

С)

-s N С

где R( - водород, С -С -алкил, С -С водород, С -Cjj-адкил, , -оксиалкил или алкоксиалкил 3Q

где R и Кз имеют указанные значения;

X - отщепляемый остаток, подвергают взаимодействию с пиперазином общей формулы III

25

где R, имеет указанные значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли. Предпочтительно процесс осуществляют при 50170°С в инертном органическом растворителе, например в ксилоле или диокса не. Соли данных соединений получают известными способами путей .взаимодействия оснований с соответствующей кис лотой. В соединениях формулы и остаток X ковалентно или ионно связан с углеродным атомом и означает, к примеру, аминогруппу, которая в данном случае может быть замещена одной или двумя алкильными группами с 1-4 углеродными атомами, в особенности метильными группами, сульфгидрильную группу, алкокси- или алкилтиогруппу с 1-5 углеродными атомами, к примеру, метокси- или метилтиогруппу, п-нитробензилтиогруппу или тозилоксигруппу или преимуществегчо галоген, в особеннос ти хлор. Исходные соединения формулы И можно получить аналогично известному спо собу, например, из соответствующего лактама путем превращения с фосфорок хлоридом. П-р и м е р 1, 5-н-Пропил-8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибен зо(ь, е) (1,4) диазепин. А. 5-н-Пропил-8,11-дихлор-5Н-дибе зо(Ь, е) (1,4) диазепин (исходное со динение) . 5,74 г 5-н-Пропил- 8-хлор-10,11-ди гидро-5Н-дибензо (Ь, е) (1,4) диазепин-11-она, 30 мл хлорокиси фосфора и 1 мл N, N-диметиланилина нагревают в течение 3ч до кипения. Полученный раствор имидохлоридов лактама выпари вают насухо в вакууме и остаток двс1ж ды досушивают ксилолом, Б. 5-н-Пропил-8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5Н-дибензо (Ь, е) (1,4)диазепин. 6,1 г 5-н-пропил-8,11-дихлор-5Н-дибензо (Ь, е) (1,4) диазепина нагр вают с 20 МП диоксана и 25 мл N-метилпиперазина в течение б ч до кипения. Затем раствор как можно лучше концентрируют и остаток распре;к- Я1(т между водным раствором аммиака и э -ром. Эфирную фазу дважды промывак1Т водой и для отделения основных компонентов экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Основание освобождают из объединенных экстрактов путем добавки гидроокиси натрия, экстрагируют в хлороформ, хлороформную фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и насухо выпаривают. Остаток поглощают эфиром, его фильтруют через основную окись алюминия и перекристаллизовывают из эфира / петролейного эфира, причем получают титрованное соединение с т. пл. 120122°С. .Выход 6,42 (88% от теоретического) . Использованное в ступени А исходное соединение можно получить следующим образом. 2-Нитро-4-хлордифениламин-2 -карбоновую кислоту через хлорид кислоты переводят в метиловый эфир 2-нитро-4-хлордифениламин-2-карбоновой кислоты с т. пл. 155-156 с, который с н-пропилйодидом в присутствии гидрида натрия в триамиде гексаметилфосфорной кислоты превращают в метиловый эфир Ы-н-пропил-2-нитро-4-хлордифениламин-2 -карбоновой кислоты, из которого путем восстановления с никелем Ренея в уксусном эфире получают метиловый эфир N-M-пропил-2-амино-4-хлордифениламин-2 -карбоновой кислоты, который в свою очередь подвергают циклизации путем многочасового нагревания в диоксане в присутствии амида натрия, получая 8-хлор-5-н-пропил-10,11-диГИДРО-5Н-дибензо (Ь, е). (1,4) диазеПИН-11-ОН. Аналогично примеру 1 и при применении соответствующих исходных соединений получают соединения общей формулы I, представленные в табл. 1. Данные элементного анализа и выход целевого продукта приведены в табл. 2. Таблица 1

.1,...

Т.шг. с

р..

.Таблица

Формула изобретения 1, Способ получения производных дибензодиазепина общей формулы Т

где R - водород, С,-С -алкил, С2-С4-оксиалкил или алкоксиалкил максимально с 5 углеродными

5

атомами;

Rj - фтор или хлор;

RJ - С,-G -алкил, Cj Сд-оксиапкил, алкоксиалкил максимально с 5 углеродны2 1и атомами, или

0

,-алкенил, причем, если RJ означает метил, R является Фтором, или их солей, о т л и ч а юл и и с я тем, что соединение общей формулы 11 где Rj и R, имеют указанны ния, X - отщепляемый остаток, подвергают вздамодействию с ниями форму лыШ H-N N-RI где Н( имеет указанные знач с последующим выделением це дукта в свободном состоянии де его соли, 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс осуществляют при 50-170 с в инертном органическом растворителе. Приоритет по признакам: 24.09.75при R, - С,-Сд - ал.кил ; R - хлор; RJ - С2-Сд-алкип; 24.09,75 при R - водород, С2-С -оксиалкил;RJ - фтор; RJ - С2-С4-оксиалкил или алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами; 09.06.76при R. - алкоксиалкил максимально с 5 углеродными атомами; RJ - метил, Cj-C.-алкеИсточники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Патент СССР № 484690, кл, С 07 d 87/54, 1970,