Производные 1-тио-4-оксикумарина, проявляющие антикоагулянтную активность Советский патент 1979 года по МПК C07D335/04 

1

Изобретение относится к производным 1-тио-4-оксикумарина общей формулы

CHCH COCjHj

где X означает атом водорода, хлора, брома или нитрогруппу, проявляющим антикоагулянтную активность.

Известны (п-нитрофенил) - 3 - оксопентил -4-оксикумарин и (п-нитрофенил)-2-метил-3-оксобутил - 4-оксикумарин, являющиеся эффективными антикоагулянтными средствами. Однако они обладают длительным латентным периодом (до 48- 72ч).

Согласно изобретению описываются производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулы I, проявляющие антикоагулянтные свойства. Латентный период предлагаемых соединений 18-36 ч. Они обладают также более низкой токсичностью по сравнению с производными 4-оксикумарина: разовое введение в организм от 5 до 10 терапевтических доз препарата не приводит к появлению вредных побочных явлений.

Производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулы I могут быть получены взаимодействием 1-тио-4-оксикумарина с1-арил1-пентен-З-оном при кипячении и в водной среде в присутствии кислого натрийаммонийфосфата.

Пример 1. Получение 3-(а-фенил-рпропионилэтил)-1-тио-4-оксикумарина.

В колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 2 г (0,011 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,9 г (0,011 моль) 1-фенил-1-пентен-З-она, 0,3 г (0,002 моль) кислого натрийаммонийфосфита и 50 мл воды. Полученную смесь нагревают до кипения и при интенсивном перемешивании кипятят 5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры. Образовавшееся масло отделяют от водного слоя, сушат 2 ч в сушильном шкафу при 80°С и оставляют стоять 10-12 ч. Получают твердый продукт коричневого цвета, его измельчают и обрабатывают холодным толуолом (40-50 мл), продукты осмоления переходят в раствор. Твердый остаток желтого цвета отфильтровывают, промывают на фильтре толуолом, сушат при 80-100°С. Получают технический продукт с т. пл. 128-132°С в количестве 1,2 г (31,0%). Технический продукт перекристаллизовывают из толуола и получают

хроматографически (тонкослойная хроматография на элюент - смесь этилацетата и бензола в соотношении 1:1) чистый кристаллический нродукт с кремоватым оттенком, т. пл. 141 -142°С в количестве 0,96 г (25,0%).

Найдено, %: С 71,07; Н 5,41, 5,12; S 9,02, 8,90.

С2оН18Оз5.

Вычислено, %: С 71,01; Н 5,33, 9,46.

Пример 2. Получение (л-нитрофенил)-р-пропионилэтил - 1-ТИО-4-оксикумарина.

Берут 2,25 г (0,012 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 2,0 г (0,012 моль) 1-(л-нитрофенил)-1-пентен-3-она и 0,1 г (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата. В результате пятичасового кипячения получают твердый коричневого цвета продукт. Его измельчают, обрабатывают по примеру 1 холодным толуолом и сушат. Получают 1,2 г вещества с т. пл. 207-209°С, перекристаллизовывают из толуола и получают 1,0 г (23,0%) чистого продукта, т. пл. 212-214°С.

Найдено, %: С 63,05, 63,09; Н 4,29, 4,57; N 3,55, 3,78; S 8,60, 8,45.

C2oH,705NS.

Вычислено, %: С 62,64; Н 4,45; N 3,66; S 8,35.

Пример 3. Получение (д-хлорфенил)-р-пропионилэтил - 1-тио-4-оксикумарина.

Берут 1,3 г (0,0072 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,4 г (0,0072 моль) 1-(л-хлорфенил)-1-пентен-3-она, 0,1 г (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата. Получают 1,5 г (56%) технического продукта, т. пл. 175-180°С. Его перекристаллизовывают из толуола и получают 0,8 г (29,6%) вешества т. пл. 180-182°С.

Найдено, %: С 64,58, 64,51; Н 4,45, 4,50; С1 9,22, 9,30; S 8,28, 8,40.

С2оН,70зС18.

Вычислено, %: С 64,52; Н 4,55; С1 9,52; S 8,58.

Пример 4. Получение (л-бромфенил)-р-пропионилэтил - 1-ТИО-4 - оксикумарина.

Берут 1,12 г (0,0063 моль) 1-тио-4-оксикумарина, 1,5 г (0,0063 моль) 1-(л-бромфенил)-1-пентен-3-она, 0,1 г (0,001 моль) кислого натрийаммонийфосфата. Получают 1,6 г (50,8%) технического продукта, т. пл. 185-190°С. Его перекристаллнзовывают из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1 : 1 и получают 1,9 г (41,4 м) вещества с т. нл. 201-202°С.

Найдено, %: С 57,65, 57,71; Н 4,19, 4,13; Вг 20,01, 20,12; S 8,30, 8,22. СзоНпОзВгЗ.

Вычислено, %: С 57,68; Н 4,09; Вг 19,91; S 7,98.

Формула изобретения

Производные 1-тио-4-оксикумарина общей формулыCHCHjCOC Hs

водород, хлор, бром или нитрогде X группа,

проявляющий антикоагулянтную активность.