Способ получения производных простагландина Советский патент 1982 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых промежуточных соединений используемых в получении новых синтетических аналогов природных простагландинов. Известен способ получения производных простагландина формулы I где Аг - фенил, at-нафтил или f -наф тил, Х-оксо, Л-окси или о(.-ацетокси, Q-COOH или тетразол-5-ил, а М-группа где R - тетрагидропиранил. Использование простагландинов реакций конденсации Виттига позволяет получать новые промежуточные соединения формулы I, используемые при по- 25 лучении с1+нтетических аналогов природных простагландинов, обладающих фармакологической активностью 1 . 11ель изобретения - расширение класса аналогов природных простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель достигается согласно способу, заключающемуся в том, что соединение общей формулы О о: подвергают конденсации Витти га с Йромистым трифенилтрибромметилфосфонием при температуре от -60°С до +35°С в инертном растворителе желательно безводном хлористом метилене с последующим восстановлением полученного лактона обычно с помощью гидрида диизобутилалюминия до полуацеталя, превращением полуацеталя е метилацеталь с использованием кислоты Льюиса обычно эфирата трехфтористого бора в безводном метаноле, превращение имещейся дибромвинильной группы 8 этинильную группу путем обработки литиевым органическим основанием обычно таким как н-бутиллитий или фениллитий в растворителе обычно тетрагидрофуране при температуре от до -80°С, взаимодействием этинильной группы с альдегидом формулы ArCHjCHO, где Аг имеет вышеуказанное значение в присутствии сильного металлоорганического основания обычно н-бутиллития, этерификации имекедейся 3-оксигруппы с помощью бензоилхлорида, превращением метияацетальнсй группы в полуацеталь, как ггравило, путем гидролиза в присутствии минеральной кислоты и отщеплением бензоильной группы, взаимодействием полученного полуацеталя с имидом, полученным иэ 1 -карбокси-н-бутиятрифенилфосфоний бромида и метилсульфинилметилида натрия с использованием для защиты имеющихся оксигрупп защитных тетрагидропиран-2-илокси-групп с последующим их снятием, после чего целевой продукт ийделяют известным методом.

Пример 1. (,-окси-2(2, 2-Дибрамвинил) циклопент-«(-ил уксусная кислота гамма-лактон.

К раствору 138 г (0,528 ) трифенилфосфина в 800 мл безводного хлористого метилена при в атиюсфере азота дс авляют в виде одной порции раствор 87,3 г(о,2б моль) тетрабромистого углерода в 100 мл безводного хлористого метилена. Полученный ярко-оранжевый раствор перемешивают в течение 5 мин. Раствор 20,4 г (0,132 моль) 2- 5й1-окси-2 -циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона в 100 мл безводного хлористого метилена затем добавляют в течение 2 мин через воронку. После дополнительного перемешивания в течение 4 мин реакционную смесь разбавляют пятью литрами пентана и фильтруют для удаления нерастворимого вещества. Нерастворимую фракцию подвергают экстракции хлористым метиленом и осаждению пентана с целью удаления всех олефиновых продуктов. Объединенные пентановые фракции упаривают, в результате чего получают 90 г сыроГ1 (2,2-дибpoмвинил) циклопент-Ы-ил уксус- ной кислоты, гамма-лактона. Продукт подвергают хроматографической очистке на 700 г силикагеля (Банер Дпат tysed реагент 60-200 меш). Выход чистой 2- 5с -окси-2 -(2,2-дибромвинил)-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона составлял 28,7 г (70%).

Пример 2. 2-|;5 -окси 2 -(2,2-Дмбромвинил циклопент-Ы-иг ацетальдегид, гамма-полуацеталь

Раствор 28,7 г (92,6 ммоль) 2- «L-окси-2 -(2,2-дибромвинил)-ииклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамналактоиа е 7US мл сухого толуола охлаждйют до в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям 11 мл

(92,6 ммоль) 20 гидрида диизобутипал1с ния в нормальном гексане (ф14рмы Алъфа Инорганикс) с такой скоростью, что температура реакционной массы оставалась нижа .

После 15 перемешивания при - 78 С реакционную массу разбавляют 2,5 л серного , промывают 5в%-ным (}встао(хж натрийкали тартрата (2 раза по 206 мя) сушат сульфатом магния и концентрируют с получением

28,1 г 2- 5 -окси-2(2,2-дибромвииил) циклопе«т-Ы-ил| эцетальдегида, гамма-полуацеталя.

Примерз. 2 f-5dL-oKcn-2/l- 2,2-Дибромвимил циклопент-и-ил аг етальдегид, гвмма-метилацеталь.

К раствору аВ г (90 ммоль) 2- 5 -окси-2(2,2-дмбро«ви 1л)-циилопент-W-ил ацетальдегида, rai-wa-полуацеталя в 500 «л безводного метилового спирта в атмосфере сухого азота при добавляют (О капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивания в течение 25 мин реакцию прекращают добавлением kG мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде.

Реакционную массу упаривают до 75 мл, разбавляют 1 л серного эфира. Эфирный слой промывают рассолом (дважды по 100 мл), сушат над сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 30 г сырого 2 -окси-2 -(2,2.-дибромвинид) циклопент- Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя. Tl р и м е р , Синтез 2-fSot-OKCH -2р-Этинилииклопент- 1о1-ил ацеталь дегида, гамма-метилацеталя. В атмосфере сухого азота охлаждают до -7В° раствор 30,0 г (92 ммоль 2- 5о{-окси 2 - (2,2-дибромвинил)-циклопент-1о(.-ил ацетальдегида, гаммаметилацеталя в 500 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному охлажденкому раствору по каплям добавляют 92 мл (202 ммоль) 2,2 М бутил лития (альфа Инорганикс) с такой скоростью, что температура смеси оставалась ниже (в течение , 15 мин).Реакционную массу перемешива ют в течение двух часов при -убС и в течение одного часа при , пос ле чего реакцию прерывают добавлением 200 МП ледяной воды, и смесь экстрагируют cefJHMM эфиром (дважды по 300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением tStS г сырого 2- 5о1 окси-2 -этинилциклопеит-Ы-илЗ ацетальдегида, гамма-метилацеталя. Продукт подвергают очистке путем перегонки, в результате чего получают 12,9 г чистого 2- {5 Х -окси-2р-этинил-циклопент-1 А-ил ацетальдегида, гамма-метил ацеталя с течкой кипения при 55-65 при 0,15 мм рт.ст. Пример 5. 2- 5о{-окси-2Д-(3-окси- -Фенил-1-бутинил) циклопент-1 -ил ацетальдеги);, гамма-метилацеталь. 8 атмосфере сухого азота охлаждают до pacTBOD 2.51 г (15,1ммоль 2- 5 o« cи-2 -этинил-циклoпeнт- Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталй в 125 мл безводного тетрагидрофурана. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям в течение примерно to мин 8,9 мл (22,7 ммоль)«2,2 М бутиллития в нормальном гексане (альфа Инорганикс). Полученный желтый раствор перемешивают при в течение 20 мин с последующим охлаждением до . Затем добавляют по каплям раствор 2,68 г (22,7 моль) фенилацетальдегида в 5 мл безводного тетрагидрофурана, причем добавляют с такой скоростью, при которой температура реакционной массы оставалась ниже -66 С (в течение 10 мин). После перемешивания в течение одного часа при -78 реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат над сульфатом натрия г упаривают с получением 5,7 г сырого (.-окси-2 -(3 окси- -фенил-1-бутинил)-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя, который очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагеля (Бейкер Аналайзед реагент 60-200 меш.). После элюирования менее полярных примесей получают продукт 3,0 г 170). Целевой продукт представляет собой эпимерную смесь За1-и 3 -оксисоединений, котсдаые не расщепляются. В последующем синтез ведут с использованием этой смеси, в результате чего простагландиновые продукты представляют собой смеси 5о1 и 15Д -оксиэпимеров. Пример 6. 2- 5 -окси-2 ( 3-6еизоилокси- -фенил- 1-бутинил) циклопент-loi-ил ацетальдегид, гамма-метилацеталь. К раствору 3 г (10,5 ммоль) 2- 5| -окси-2 - (З-окси-4-фенил- 1-бутинил) -циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 32 мл безводного хлористого метилена, содержащему 21 мл пиридина, добавляют одной порцией 2,22 г (15,8 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, затем выливают ее в 150 мл воды и экстрагируют дважда по 500 мл. серным эфиром. Объединенные эфирные экстракты промиваюг холодной 10%-ной водной соляной кислотой с целью удаления пиридина. Эфирный слой затем сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением «,3 г сырого 2- 5о1 окси-2/ -(3 бензоилокси- -фенил- 1-бутинил) циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя. Аналогичным способом могут быть преврфцены другие соединения примера 5 в соответствующие бензоилоксипроизводные. Пример 7. Синтез 2- 5а(.-окси-2 -(3-бензоилокси-4-фенил- 1-бутинил-циклопент- 1о1.-ил1 ацетальдегида, гамма-полуацеталя. Раствор ,3 г сырого .окси-2 - (3-бензоилоксифенил-1-бутинил)циклопент-1«1(--ил1 ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 1 л водного тетрагидрофурана (смесь 1:1), содержащей ДО капель концентрированной соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 96 ч, а затем экстрагируют серным эфиром дважды по 500 мл, Объединзнные эфирные экстракты упаривают для удаления основной массы тетрагидрофурана. Остаток (100 мл) разбавляют бензолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением k, 3 сырого 2- 5; -OKCM-2|i- ( 3 бенсОилокси- -фенил- 1-бутинил)-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, у-полуацеталя.

Пример 8. Синтез 2- 5«1-окси-2 -{3 бензоилокси-4-фенил-1-6утинил)цикпопент-1в1-ил1 уксусной кислотьь у-лактона.

В атмосфере сухого азота охлаждают до раствор ,3 г сырого 2- 5с1-окси-2р- (3-бензоияокси- -фенил-1-бутинил)циклопент- Ы-ил ацетальдегида, f-полуацеталя в 1100 мл

.ацетона. К охлажденному раствору по каплям в течение -5 «ин добавляют 3,9 мл (10,5 ммоль) 2,67 м реагента Джонса. После пе{эемешиеания в течение мин при реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют серным эфиром трижды по 300 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением , г сырой 2- 5 s -oKCK-2p- (3-бензоилокси- -фенил- 1-бутиния)-цикпопент-1сС-ил| уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищают на хроматографической колонке на 250 г силикаге я (фирмы Бейкер Аналайзид реагент 60200 меш.). Выход чистой 2-(5о окси 2 -(З-бензокси- -фен /1Л-1-бутинил )-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты гамма-лактона составляя J,S г (90% от теор.).

Пример 9- Синтез (.-окси-2 - (З-окси -фенил- 1-бутинил)-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лэктона,

К раствору 3«5 г ( ммоль) 2-|5с1-окси-2р- (З-бензоияокси-f -фенил-1 бутинил)-циклопент- 1«(-ил уксусной кислоты, гамма-яактона в 70 мл беззодного метилового спирта добавляют 1,29 г безводного порошкообразного карбоната калия. После перемешивания смеси при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в -течение двух часов реакционную массу охлаждают до , подкисляют до рН 3 однонормаяьной соляной кислотой. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь разбавляют 150 мл

воды и дважды экстрагируют 300 мя порциями серного эфира. Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упариаают с получением 3,6 г сырой 2- 5с--окси-2 f- (З-окси-А-фенил- 1-бутинил)-циклопента-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищают на хроматографимеской колонке на 125 г силикагеля (фирмы Вейкер Аналайзед реагент 60-200 меш.). Выход чистой 2- 5 Aoкcи-2(3-oкcи-if-фенил- 1-бутинил) -циклопента- leL-ил уксусной кислоты, гамма-лактона составлял 2,3 г (91%).

Пример 10. Синтез 2- 5ot OKси-2р-(3 /тетрагидропиран-2-илокси/ «-фенил- 1-бутимил)-циклопент- Ы-ил} уксусной кислоты, у-лактона.

К раствору 2,3 г {8,52 ммоль) 2- 5а -окси-2р-(3 окси-2-фенил-1-бутинил)-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона в 70 мл безводного хлористого метилена, содержащему 0,79 г (9. ммоль) 2,З-ДИГИДРОПИрана, при в атмосфере сухого азота добавлено 35 мг моногидрата пара-толуолсуяьфокислоты. После перемешивания в течение kQ мин при реакционную смесь выливают в 300 мл серного эфира. Эфирный раствор про- мьшают насыщенным раствором бикарбоната натрия (Тх50 мл) затем насыщенным рассолом (1x30 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют с получением 2,8 г сырой 2- 5 1--окси-2 -(3 /тетрагидропиран-2-илокси/- -фенил- 1-бутилин) -циклопент- 1о(.-ия уксусной кислоты, гамма-яактона.

П р и м а р П. Синтез 2-Г5о.-окси-2 -/3 тетрагийропиран-2-ияокси)-фения- I-бутиния)цикяопент-Ы-ия ацетальдегида, гамма-пояуацетаяя.

В атмосфере сухого азота охлаждают до -78 С раствор 2,7 г (7,75 ммояь 2-Г5(-окси-2 - З-тетрагидропиран-2-илокси- -фенил- 1-бутиния)-цикяопент-W-ил уксусной кислоты в 50 мл безводного толуола. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям 10,7 мл (8,52 ммоль) 20 гидрида диизобутилалюминия в нтексане (фирмы альфа Инорганикс , причем добавление осуществляют с такой скоростью, что температура не поднималась выше (в течение 20 мин). После дополнитегГьного перемешивания при -78°С в течение 990 45 мин реакционную смесь разбавляют серным эфиром (300 мл). Эфирный раствор промывают раствором натрийкалийтартрата (дважды по 150 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют с получением г сырого 2- 15« окси-2 К 3 /тетрагидропиран-2-илокси/- |-фенил- 1-бутинил) -циклопент-1с4}-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя, который подвергают очиеткз на хроматографической колонке на 120 г силикагеля (фирмы Бакер Аналайзед Реагент). Выход чистого 2- 5о1-окси-2 -(3 /тетрагидро пиран-2-илркси/- -фенил- 1-бутинил)-циклопент-lot-ил ацетальдегида, гам ма-полу ацеталя составлял 2,03 г. Пример 12. Синтез 9 А окси-15(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенил-тетранорпроста-цис-5 ен-13-иновой кислоты. К раствору 6,20 г (1t ммоль) бромистого («-карбокси-н-бутил) трифенилфосфоний а 20 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавляют П,7 мл (2б,6 ммоль) 2,27М раствора натрийметилтионилметида. К этому красному илидовому раствору пр kO°C (в масляной бане) по каплям добавлен раствор 1,65 г С,65 ммоль) 2- 5«1-окси-2р- (3-тетрагидропиран-2-илокси/- -фенил- 1-бутинил)-циклопент-о(-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя в 15 мл сухого диметилсульфоксида в течение периода времени 10 мин. Через kS мин выдержки при реакционную массу выливают в ледяную воду. Щелочной водный раствор (200 ми) покрывают этилацетатом (200 мп) и тщательно перемешивают пр этом доводя рН до примерно 3 добавлением однонормальной водной соляной кислоты. Кислый раствор экстрагируют дважды по 100 мл этилацетатом и объе диненные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают до получения твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают на хроматографической колонке на 250 г силикагеля (Бейкер Аналайзид Реагент 60-200 меш). После удаления примесей с высоким R было получено 1,7 г 9«1 окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16 фенил-тетранорпроста-цис-5 ен-13-иновой кислоты. Пример 13- Синтез 2-|5а(-окси-2 - |3-окси- (-нафтил)- 1-{5утинил циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гама-метилацетапя. Раствор 2,32 г (lA ммоль) 2- 5ct-oкcи-2p-этинил-циклoneнт- 1о(.-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 125 мл безводного тетрагидрофурана хлаждают до нуля градусов в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору по каплям в течение 10 мин добавляют 9,1 мл (21 ммоль) 2,2 м бутиллития в н-гексане (альфа Инорганикс). Полученный желтый раствор перемешивают в течение 20 мин при , а затем охлаждают до . Раствор 3,6 г (21 ммоль) нафтилацетальдегида в 15 мп безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям с такой скоростью, что температура все врек№ остается ниже -66°С (в течение 10 мин). После перемешивания в течение часа при -78°С реакционную массу выливают в воду, экстрагируют серным эфиром, сушат сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 6,2 г сырого 2-15 -окси-2 -/-3-окси- -(-нафтил)-1-бутииил/-циклопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя, который очищают на хроматографической колонке на 300 г силикагеля (Бейкер Аналайзед реагент 60200 меш). После элюирования менее полярных примесей получают 2,53 г продукта. Пример Н. Синтез 2- 5dL-OKСИ-2Д- (3-бензоилокси- -нафтил-1-бутинил)-циклопент- 1)1-ил1 ацетальдегида« гамма-метилацеталя. К раствору 2,75 г (8,2 ммоль) 2- Г5 1 окси-2р/3-окси-( -нафтил) -бутинил/-циклопент-1е(1-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя в 2 мл безводного хлористого метилена, содержащего 16 мл пиридина, добавляют одной порцией 1,72 г (12,3 ммоль) хлористого бенапэила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение двух часов, 3ateM вливают в воду (150 мл) и дважды экстрагируют простым эфиром (по 300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают холодной водной соляной кислотой с целью удаления пиридина. Эфирный слой затем сушат сульфатом натрия и упаривают с получением t, 1 сырого (.-окси-2$-/3-бензоил-4- (Д-нафтил)- 1-бутинил/-циклопент- 1«1-ил ацетальдегида, гамма-метилацеталя. 9 Пример 15. (-окси-2 -/3-бензоилокси- -{р-нафтил)бутинил/ /цикпопент-1л-ил ацетальдегида, гамма -полу аце т ал я. Раствор ,1 г сырого -окси-2 -/3 бензоилокси-4{р-нафтил)-1 -бутинил/ци(попент-Ы-ил1 ацетальдегида, гамма-матилацеталя в одномлитре водного тетрагидрофурана, содержащего 4(J капель концентрированной соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем экстрагируют простым эфиром (дважды по 500 мп). Объединенные эфирные экстракты упаривают с целью удаления основной массы тетрагидрофурана. Остаток (100 мп) разбав ляют бензолом, сушат сульфатом натрия и упаривают с целью получения ,4 сырого 2- 5а1-окси-2р- -бензоилок (-нафтил)-1-бутинил/-циклопент -и-ил ацетальдеп яа, гамма-полуаиеталяоПример 16, Синтез 2 -2 -бензоипокси- -(-нафтил)-1-6утинил/циклопент-Ы-ил уксусной кисло ты, гамма-лактона. 8 атмосфере сухого азота охлаждают до раствор t,k г сырого 2- 5А-окси-2 -/3-бензоилокси- -ft -наф тил)-1-бутинил/ци«попент- с(-ил1 ацетальдегида, гамма-полуацеталя в . 208 мл ацетона. К этому охлажденному раствору по каплям в течение 5 мин добавляют 37 мл 2,67 М реагента Джон са. После перемешивания а течение kS мин при реакционную массу раз бавляют водой (200 мл) и трижды экст рагируют серным эфиром (по 300 мл каждый раз). Объединедаые эфирные эк стракты сушат над сульфатом натрия . и упаривают с получением , г сырО -0 2- 5«{-окси-2 -/3-бензоилокси- -Э -нафтил -1-бутинил/-цикяопеь г-1а ил уксусной кислоты,гамма-лактона. Продукт очищают хроматографическм на колонке с 250 г силикагеля ( Аналайзед Реагент 60-200 меш). Выход чистой 2-Г5о(.-окси-2 -/3-безоилокси-} -нафтил- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил уксусной кислоты, гамма-лактона составлял г. Пример 17.Синтез -окси-2 -/3-окси- -(р-нафтил)-1-бути иил/-циклапент-loi-ил уксусной кислоты, гамма-лактона, К раствору 3,09 г (6,8 ммоль) )1-окси-2 -3 бензоилокси-(4- (-нафтил) - 1-бутинил/-ци лопент- 1о(.-ил1 уксусной KMcnoTfcj, гамма-лактона в 70 мл безводного метилового спирта добавлено 0,9 г {6,8 ммоль) безводного порошкообразного бикарбоната калия. После перемешивания в атмосфере сухого азота в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу охлаждают до О С и подкисляют до рН примерно 3 1н соляной кислоты. После перемешивания в течение 10 мин реакционную массу разбавляют 150 мл воды и дважды экстрагируют серным эфиром {по 300 мл каждый раз). Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают с получением 3.0 г сырой 2-15« окси-2р-/3-окси- -(Э.нафтил)- 1-бутинил/-циклопент- Ы-ил} уксусной кислоты, гамма-лактона. Продукт очищают хроматографически на колонке со 125 силикагеля (Бейкер Аналайзед. Реагент 60203 меш). 8 результате было получено 1,83 чистой 2- 5 -ot CM-2p-/3-oKси- -(Э-нафтил)-1-6утинил/-циклопент-1с(-ип уксусной кислоты, гаммалактона. Пример 18. Синтез 2- 5сС-окси-2А-/3(тетрагидропираи-2-илоксм)-.)- (р-иафтил)- 1 бутинил/-циклопент 1 -ил1 уксусной кислоты, гамма-лактона . К раствору 1,83 г (5.t7 ммоль) 2- 5в1-окси-2 -/3-окси- 1-(-нафтил)-1-бутинил/-цикпопент-W уксусной кислоты, гамма-лактона а 30 мл безводного хлористого метилена, содержащему 0,7 МП ( ммоль) 2,3 дигидропирана, добаапено 15 мг моногидрата гтара-толуолсулы$юки слоты гдаи в атмосфере сухого азота. После перемешивания в течение 40 мин при реакционную массу выливают Q 300 «п серного эфира. Эф 4рный раствор про№)ва)ОТ насыщенным бикарбонатом натрия ( мл) и концентрируют с получением 2,15 г сырой 2- 5о1-окси-2р-/3- (тетрагидропиран-2-иж кси)(Э-нафтил)-1-бутинил/-циклопент-1 А-ил} уксусной кислоты, гамма-яа ктона. Пример 1$. Синтез 2- Sf -oKси-2 -3 тетрагидропиран-2-илокси (-нафтил)-1-бутинил/-циклопент- -ил -ацетальдегида, гамма-полуацеталя, Раствор 2,5 г5,6 (ммоль) .-окси-2 -/3(тетрагидропиран-2-илокси)(-нафтил)-1-бутинил/-цикло13.90 пент-Ы-ил уксусной кислоты в UO МП безводного толуола охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К этому охлажденному раствору добавляют по каплям мл (6,2 ммоль) 20% гидрида диизобутилал1оминия в н-гексане (альфа Инорганекс) причем скорость добавления устанавливается такой, чтобы температура среды оставалась ниже (в течение 20 мин). no-yie догюлнительного перемешивания S течение Л5 мин при реакционную массу раэбаапяют 300 МП серного эфир. Эфирный раствор промывают дважды 50%-ным раст- вором натрийкаяийтартрэта (flo 159 мл каждый раз) сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением 2,5 г сырого 2- 5« -окси-2 -/3 тетрагидропираи-2-ияокси/- -{ -нвфтил)-1 -бутинил/-ци пспент-W-ил вцетапьдегида, гамма-полуацеталя, который очищают на хроматографической колонке с 100 г силикагеля (Бейкер Аналаизед Реагент). Было тгалумено 2,03 г чистого 2-Г5 1-ока4-2р-/3- (тетрагидропиран-2-илокси) ( -йаф тил)-1-бутинил/-иикпопент-Ы-ил ацетальдегида, гамма-полуацеталя. Пример 20. Синтез 9в(.-окси-15(тетрагидропиран-2-илокси)-1б(р-нафтид)-У-тетранор-проста-цис-5-ен-13 имо8ой кислоты. к раствору 6, ТЗ г (13.8 ммоль) бромистого -карбокси-н-бутил-трифе1Ф1ЛФОСФОНИЯ в 35 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавляют 12,8 W1 (2б,2 ммоль) 2,05М раствсфа натрийметилтионилметида. К этому KpacHOjk илидовому раствору при tOC в масляной бане по каплям добавляют раствор .2,01 г (,5 ммолц) 2- {5ril-OKCH-2 -/3- (тетрагидропиран-2-илокси) (-нaфтил)-1-бyти мл/-циклo пент-1в(-ил1 ацетальдегида, гамма-полуацеталя в 15 мл сухого диметилсуль фоксида причем добавление ведут в течение 10 . После выдержки при в течение S мин реакционную массу выпивают в ледяную воду. (Делоч ной водный раствор (200 мл) покрывают 200 мл этилового эфира уксусной кислоты, и при тщательном перемешива нии подкисляют до рН примерно 3 одно нормальной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (дважды по 100 мл) и объединенные органические экстракы промывают насыщенным рассолом, сушат сульфатом натрия и упаривают . до получения твердого остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют. .Фильтрат концентрируют и очищают хроматографически на ко.понке 250 г силикагеля (Бейкер Аналаизед реагент 60-200 меш) после удаления примесей с высоким собирают 1,7 г Зв1-окси-15 /тетрагидропиран-2-илокси/ /-/1б-/ -нафтил/-иЬтетранорпроста-иис-5-ен-13 иновой кислоты. Пример 21. Синтез 2-Дезкарбокси-2-/тетразол-5-ил/-9 {Ж и-15-/тетрагидропиран-2-илокси/-Тб-фенил-цис-5- й-тетранор-простен-13-ИНО80Йкислоты. К раствору 2, г (5.16 ммоль) бро «1стого -(тетразол-5 ил) бутилтрифенилфосфония е 20 мл безводного диметилсульфоксида добавляют а атмосфере сухого азота ,2 мп 2,2 М раствора натрийметилтионилметида в диметиясульфоксиде. К раствору красно- го илида по каплям добавляют раствор 500 мг (1,3 ммоль) гамма-пояуацетапй 2- |5 -окси-2 -/3-(тетрагидропиран-2-илокси)-«-фенил- 1-бутинил/-циклопент-Ы-ил) ацетальдегида в 6 мл диметилсульфоксида в течение пяти ми- нут. После дополнительного перемешивания в течение одного часа при комнатной темперьатуре реакцириную масЪу былиеают в ледяную воду. ЩелочнсЛ водный раствор подкисляют до рН примерно 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты (трижда по 75 мл). Органические экстракты упаривают до получения твердого остатка. Этот твердый остаток растирают с этиловым спиртом, и фильтрат концентрируют, что дает 2-дезкарбокси-2/тетразол-5-ил/-9-окси-15-/тетрагидропиран-2-илокси/-16 фенил-цис-5-(«/-тетранор-простен- 13-иновую кислоту, которую очищают на хроматографической колонке. После элюирования менее полярных примесей собирают целевой продукт. Пример 22. Синтез 2- 5« -окси-2Д-/3-бензсилокси- -феиил- 1-бутинил/ци1 лопент-1оО-ил J уксусной кислоты гамма-лактона. PatTBOp 1,5 г гамма-метилацеталя 2- 5 -окси-2 -/3-бензоил-окси- -фе