Способ получения -этинилбензгирола Советский патент 1979 года по МПК C07C33/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-ЭТИНИЛБЕНЗГИДРОЛА

1

Изобретение относится к способу получения а-этинилбензгидрола, а также его производных, содержащих в кольце заместители, которые могут найти применение для получения физиологически активных веществ.

Известен способ получения а-этинилбензгидрола, заключающийся в том, что раствор бензофенола в безводпом диэтиловом эфире этинилируют в среде жидкого аммиака при температуре от -60 до -70°С при добавлении металлического натрия 1.

Недостатком известного способа является проведение процесса при низких температурах, а также необходимость довольно сложного оборудования в связи с использованием жидкого аммиака.

Известен также способ получения а-этинилбензгидрола или его производных, содержащих в кольце такие заместители, как N02, NH2, С1, Вг, заключающийся в том, что соответствующий замещенный или незамещенный бензофенон подвергают этинилированию в присутствии алкоголята первичного спирта в среде тетрагидрофурана при температуре 30°С .

Выход целевого продукта до 57%.

С целью увеличения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов формулы

где RI - водород, галоген, алкил Ci-Са, тригалогенметильная группа, незамещенная или замещенная диалкиламином с Ci-€4 в алкильной части, Ci-Сб-алкоксигруппа, нитрогруппа или бензоиламиногруппа;

водород, галоген. С -С4-алкил,

R2GI-С4-алкокси- или аминогруппа;

-водород или Ci-С4-алкоксигрупRsпа; R4 - водород, галоген, Ci-С4-алкил

или алкоксигруппа.

По предлагаемому способу этинилированию подвергают бензофенон общей

где RI, R2, Rs, R4 имеют указанные значения, в присутствии г/ е7-алкоголята металла с 4-7 атомами углерода при температуре от -20 до +40°С. В качестве растворителя применяют диметилсульфоксид, дпметилформамид, диоксан, N-метилпирролидо)-2, тетрагидрофурап.

Предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта до 98,5%, а также получить целый ряд новых соедине)ИЙ.

Пример 1. 146 г грет-бутилата калия растворяют в 584 мл тетрагидрофурана и через раствор пропускают при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре ацетилен. Непосредственно после этого к приготовленной смеси прибавляют 297,4 г 4-(|3-диэтиламиноэтокси)-бензофенона, растворенного в 300 мл тетрагидрофурана.

Реакция по данным анализа хромотографии в топком слое, протекает в течение 30 мин количественно. Реакционную смесь разлагают, затем водным раствором хлористого аммония отгоняют тетрагидрофуран в вакууме, после чего проводят экстрагирование бензолом. Бензольную фазу промывают до нейтральной реакции, сушат безводным сернокислым магнием и затем упаривают в вакууме.

В результате получают 318,6 г (98,5%) 4-(р - диэтиламиноэтокси)-а-этинилбензгидрола; т. цл. 87-88°С.

CziHasNOs.

Рассчитано, %: С 77,98; Н 7,79; N 4,33.

Найдено, %: С 78,05; Н 7,60; N 4,40.

При м ер 2. В смесь, состоящую из 150 г т/зег-амилата калия и 900 мл тетрагидрофурана пропускают при температуре 20-22°С, в течение 30 мин ацетилен. После этого к реакционной смеси прибавляют 300 г 3-иодбензофенона. Пропускание ацетилена при указанной температуре продолжают еще в течение 45 мин. После этого в атмосфере азота рН реакционной смеси доводят до нейтральной реакции путем прибавления 5 Н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат ее над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя в вакууме. В результате получают 316,7 г (97,3%) З-йод-сс-этинилбензгидрола; т. кип. 138- 139°С/0,1 мм рт. ст.

CisHuJO.

Рассчитано, %: С 53,91; П 3,32; J 37,98.

Найдено, %; С 54,01; Н 3,08; J 38,04.

Пример 3. Через смесь, состоящую из 147 г т/зет-бутилата калия и 6QO мл тетрагидрофурана, пропускают при температуре 20-22°С, при перемешивании в течение

30 мин ацетилен и непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют в течение 20 мин раствор, содержащий 210 г 2,5-диметилбензофенона в 40 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение 20 мин. После этого реакционную смесь разлагают водны.м раствором хлористого аммония. Затем проводят отгонку тетрагидрофурана в вакууме, отделяют продукт от остатка после упаривания посредством экстрагирования хлористым метиленом. Раствор продукта в хлористом метилене промывают до нейтральной реакции промывных вод, сушат над безводным сернокислым магнием, после чего производят отгонку хлористого метилена в вакууме.

В результате получают 234,4 г (97,8%) 2,5-диметил-а-этинилбензгидрола. Это соединение является новым веществом; т. кип. 119-120°С/0,05 мм рт. ст. С,7Н,бО.

Рассчитано, %; С 86,40; Н 6,83. Найдено, %: С 86,29; Н 7,01.

Пример 4. Через смесь, состоящую из 73 г трет-бутнлата калия и 300 мл тетрагидрофурана, пропускают при те.мпературе 20-22°С, при перемешивании в течение 30 мин ацетилен и непосредственно после

этого к реакционной смеси прибавляют в течение 15 мин раствор, содержащий 119,2 г 4-н-бутилбензофенона в 150 мл тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь продолжают еще в течение

15 мнн. Затем реакционную смесь разлагают 5 Н. раствором соляной кислоты, тетрагидрофуран отгоняют в вакуу.ме и остаток после упаривания извлекают водой. Из водной фазы продукт выделяют посредством

экстрагирования хлористым метиленом. Раствор продукта в хлористом метилене промывают до нейтра.чьной реакции, сушат над безводным сернокислым магнием, а затем производят отгонку растворителя в вакууме.

В результате получают 127,8 г (96,7%) 4-н-бутил - а - этинилбензгидрола; т. кип. 146°С/0,2 мм рт. ст. С,оН2оО.

Рассчитано, %: С 86,32; Н 7,63. Найдено, %: С 86,38; Н 7,51. Пример 5. Через смесь, содержащую 34 г трег-бутилата калия и 500 мл тетрагидрофурана, при температуре 20-22°С,

пропускают при перемешивании в течение 30 мин ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют 106 г 2-метоксибензофенона. Введение ацетилена в реакционную смесь дополнительно

продолжают в течение 60 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3.

В результате получают 114,8 г (96,1%) 2-метокси-а-этинилбензгидрола; т. пл. 69°С.

CieHnOg. Рассчитано, %: С 80,64; Н 5,92. Найдено, %: С 80,71; Н 5,68. Пример 6. В смесь, состоящую из 56 г грег-бутнлата калия и 220 мл тетрагидрофурана, при температуре 20-22°С, при перемешивании в течение 30 мин пропускают апетилен и непосредственно после этого в течение 15 мин к реакционной смеси прибавляют раствор, содержащий 68 г 3,4,5триметоксибензофенона в тетрагидрофуране. Пронускание ацетилена в реакционную смесь продолжают дополнительно в течение 30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 3. В результате получают 70,9 г (95%) 3,4, 5-триметокси-а-этинилбензгидрола; т. пл. Cl8Hi804. Рассчитано, %; С 72,46; Н 6,08. Найдено, %: С 72,52; Н 6,01. Пример 7. По примеру 6 в результате этинилирования 2,4-диметоксибензофенона получают 2,4 - диметокси - а - этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 94%; т. кип. 148-150°С/0,08 мм рт. ст. CirHieOs. Рассчитано, %; С 76,10; Н 6,01. Найдено, %: С 75,93; Н 6,30. Пример 8. В смесь, состоящую из 84 г трег-бутилата калия и 330 мл тетрагидрофурана, при температуре 20-22°С, пропускают при перемешивании ацетилен в течение 30 мин. Непосредственно после этого к реакционной смеси в течение 15 мин ирибавляют раствор, приготовленный из 60,55 г З-нитро-4-аминобензофенола и тетрагидрофурана. Пропускание ацетилена в реакционную смесь дополнительно продолжают в течение 30 мин, непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают примеру 3. В результате получают 58,3 г (87%) 3 - нитро - 4 - амино-а-этинилбензгидрола; т. пл. 91-92°С. CisHizNaOs. Рассчитано, %; С 67,15; Н 4,51; N 10,44. Найдено, %: С 67,30; Н 4,23; N 10,50. Пример 9. По примеру 6, в результате этинилирования 2-бензоиламино - 5 - хлорбензофенона, получают 2-бензоиламино-5хлор-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 84%; т. пл. 178-179°С. С22Н,бСШ02. Рассчитано, %: С 73,03; Н 4,46; С1 9,80; N 3,87. Найдено, %: С 72,98; Н 4,19; С1 9,95; N 3,90. Пример 10. Способом, описанным в примере 6, в результате этинилирования З-нитро-4-хлорбензофенона получают 3-нитро-4-хлор-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 92%; т. кип. 78 179°C/0,15 мм рт. ст. CisHjoClOs. Рассчитано, %: С 62,62; Н 3,50; С1 12,32; N 4,87. Найдено, %: С 62,70; Н 3,28 С1 12,30; N 4,90. Пример И. Через смесь, состоящую из 147 г грег-бутилата калия и 600 мл тетрагидрофурана, при перемещивании и температуре 20-22°С, пропускают ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси в течение 30 мин прибавляют раствор, содержащий 251 г 2,4-дихлорбензофенона в 400 мл тетрагидрофурана. Пропускание в реакционную смесь ацетилена доиолнительно продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь обрабатывают цо примеру 3. В результате получают 260,4 г (94%) 2,4-дихлор-сс-этпнилбензгидрола; т. пл. 75°С. CisHioCbO. Рассчитано, %: С 65,00; Н 3,64; С1 25,59. Найдено, %: С 64,85; Н 3,92; С1 25,70. Пример 12. По примеру 11. в результате этинилирования 3,4-дихлорбензофенона, получают 3,4-дихлор-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 96%, т. кип. 135°С/0,1 мм рт. ст. CisHioCljO. Рассчитано, %: С 65,00: Н 3.64; С1 25.59. Найдено, %: С 65,12; Н 3,51; С 25,60. Пример 13. По примеру И, из 4,4-дихлорбензофенона получают в результате тинилирования 4,4-дихлор-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 92%, т. пл. 73-74°С. CisHioCbO. Рассчитано, %: С 65,00; Н 3,64; С1 25.59. Найдено, %: С 65,08; Н 3,51; С1 25,55. Пример 14. По примеру 11, пз 3-хлорбензофенона получают в результате этинилирования 3-хлор-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 34,7%; т. кип. 120-122°С/0,1 мм рт. ст. CisHiiClO. Рассчитано, %: С 74.23; Н 4,57; С1 14,61. Найдено, %: С 74,28; Н 4,70; С1 14,51. Пример 15. По примеру 11, в результате этинилирования 4-бромбецзофенона, получают 4-бром-а-этинилбензгидрол. Выход продукта составляет 96%; т. пл. 80-8ГС. CisHuBrO. Рассчитано, %: С 62,74; Н 3,86; Вг 27,83. Найдено, %: С 62,58; Н 3,99; Вг 27,81. Пример 16. Через смесь, содерл ащую 16,8 г трег-бутилата калия и 118 мл тетрагидрофурана, при температуре 20-22°С, пропускают в течение 30 мин ацетилен. Непосредственно после этого к реакционной смеси прибавляют 22,7 г 4-нитробензофенона. Пропускание ацетилена при указанной температуре дополнительно продолл :ают в течение зо мин. После этого значение рН реакционной смеси доводят в атмосфере азота до нейтрального путем прибавления 5 н. раствора соляной кислоты. Органическую фазу отделяют, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего производят отгонку растворителя в вакууме. В результате получают 23,1 г (91%) 4-нитро-а-этинилбензгидрола; т. пл. 88- 89°С. CisHuNOs. Рассчитано, %: С 71,14; Н 4,37; N 5,53. Найдеио, %: С 71,28; Н 4,51; N 5,44. Пример 17. По примеру 16, этинилированием 4-нитро-4-метоксибензофенона, получают 4-нитро-4-метокси-а-этипилбензгидрол. Выход 86%; т. пл. 88-90°С. С1бП1зЫ04. Вычислено, %: С 67,84; Н 4,63; а 4,95. Найдено, %: С 67,78; Н 4,69, N 4,89. Пример 18. По примеру 16, этинилированием4-нитро-4-метилбензофенонаполучают 4-нитро-4-метил-а-этинилбензгидрол. Выход 83%; т. пл. 95-97Т. CieHnNOs. Вычислено, %: С 71,90; П 4,90; N 5,24. Пайдено, %: С 71,75; П 4,88; N 5,13. Пример 19. По примеру 11, этинилированием 4,4-днбромбензофепона, получают 4,4-дибром-а-этинилбензгидрол. Выход 95%; т. пл. 102°С. CisnioBrsO. Вычислено, %: С 49,21; Н 2,75; Бг 43,66. Найдено, %: С 49,30; Н 2,81; Вг 43,52. Пример 20. Через смесь из 76 г калийтрет-гмилата и 300 мл тетрагидрофурана пропускают при 20-22°С в течение 30 мпп газообразный ацетилен, затем реакционная смесь за 14 мин смешивается с раетворо.м из 100 г 2-фторбензофенона в 100 мл тетрагидрофурана. Потом пропускание газообразного ацетилена продолжают еще 20 мин. Затем реакционная смесь нейтрализуется в атмосфере азота 6 н. соляной кислотой. Органическая фаза отделяется и сушится на безводном сульфате магния, потом растворитель отгоняют в вакууме. Получают 105,2 г 2-фтор-а-этинилбензгидрола (93% от теории); т. кип. 105- 107°С/0,05 мм рт. ст. CisHuFO. Вычислено, %: С 79,62; Н 4,90; F 8,39. Найдено, %: С 79,70; Н 4,86; F 8,45. Пример 21. 119 г 4-тре7-бутилбензофенона этинилируют по примеру 4, .с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана применяют диметилформамид и после добавки 4-трет-бутилбензофенона продолжают в течение 45 мин дальнейшее пропускание газообразного ацетилена. Затем реакционную смесь разбавляют водным раствором хлористого аммония, продукт экстрагируют дихлорметаном, органический раствор промырают до получения нейтральной реакции. сушат на безводном сульфате магния и выпаривают в вакууме. Получают 125,2 г 4-грег-бутил-а-этинилбензгидрола (94,8% от теории); т. ил. 71 - 72°С. Ci9H2oO. Вычислено, %: С 86,32; Н 7,63. Найдено, %: С 86,18; Н 7,71. Пример 22. По -примеру 2, этинилированием 3-трифторметилбензофепона получают 3-трифторметил-а-этинилбензгидрол. Выход 95%; т. кип. 97-98°С/0,05 мм рт. ст. CieHiiFsO. Вычислено, %: С 69,56; Н 4,01; F 20,63. Найдено, %: С 69,38; Н 4,10; F 20,58. Пример 23. Через смесь из 8 г калийгрег-бутилата и 65 мл тетрагидрофурана пропускают при 20-22°С в течение 30 мин газообразный ацетилен, затем смесь разбавляют 9 г бензофенона. Пропускание газообразного ацетилена продолжают при 20- 22°С еше в течение 30 минут, потом реакционную смесь нейтрализуют 6 н. соляной кислотой. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, и продукт экстрагируют на остатке эфиром. Раствор промывают водой, сушат на безводном сульфате натрия и выпаривают в вакууме. После сушки кристаллического остатка получают 10,1 г а-этинилбепзгидрола (97% от теории); т. пл. 47,5- 48,5°С. CisHijO. Вычислено, %: С 86,51; Н 5,81. Найдено, %: С 86,62; Н 5,90. Пример 24. В смеси из 8 г трет-бутнлата калля и 65 мл ,К-диметилформамида вводят при 20°С в течение 30 минут ацетилен, после чего добавляют 9 г бензофенона. Введение ацетиленового газа при -20°С продолжают в течение 45 .мин, после чего значение рН 7 посредством добавки 6 н. соляной кислоты. Диметилформамид отгоняют в вакууме и продукт экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и затем высушивают безводным сульфатом натрия. Эфир отгоняют в вакууме, в качестве осадка получают 9,95 г (95,5%) кристаллнческий а-этинилбензгидрола, свойства которого соответствуют свойствам продукта, приведенного в примере 23. Пример 25. В смесь из 14,7 г трет-бутилата калия и 60 мл тетрагидрофурана при 20-22°С в течение 30 мин вводят при перемешивании ацетиленовый газ. Затем реакционную смесь нагревают до 40°С и добавляют в течение 30 мин раствор из 21 г 2,5-диметилбензофенона в 24 мл тетрагидрофурана. Введение ацетилена продолжают в течение 15 мин, затем реакционную смесь разлагают водным раствором хлорида аммония. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, осажденный продукт экстрагируют дихлорметаном. отделеннуго органическую