Способ получения производных 6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолин-ацетамида или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D217/06 A61K31/472 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6,7-ДИМЕТОКСИ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1-ИЗОХИНОЛНЯ-АЦЕТАМИДА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способам получения новых соединений общей фо мулы : ( 1) H-j- COHH-K где R - водород или бенэилоксикарбоннгл;R - арил, :замещенный арил или гетерил, обладающие биолбгической активностью. . Широко известно взаимодействие карбонильных соединений с аминами 1 . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными свой ствами, позволяющими применять их в -медицине. Поставленная цель достигается те что 6 ,7-диметокси-1,2, 3,4-тетрагидpo-i-изохинолил-уксусную кислоту вводят во взаимодействие с бензилоксикарбонилгалогенидом, полученную .2-бензилоксикарбонил-6,7-- иметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- изохинолил-уксусную кислоту или ее реакционноспособное производное общей формулы: ТГ-е-0-СН2 «H2-COR5 где Rg- галоген, ацилокси- алкилОКСИ-, арилокси-, или замещенная арилоксигруппа,вводят во взаимодей-ствие с амином общей формулы: . R-NH2i где Rg имеет указанные значения, с удалением если это необходимо, бензилоксикарбонильной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Пример 1. 28,7 г; (0,1 моль) 6,7-дйметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-иэохинолил-уксусной кислоты растворяют в 50 мл водного раствора, содержащего 4 г гидрата окиси натрия. Раствор охлаждают до минус 10 - минус 15с и в течение 30 мин, при охлаждении, добавляют по каплям 17 г (0,1 моль) бензилоксикарбонилхлорида. Охлажденную реакционную смесь перемешивают дополнительно 3 ч и

подкисляют 40 мл 30%-ного раствора хлористоводородной кислоты. Выпавшие кристаллы отфипьтрошвают, высушИв аюти перекристаллиэовывают из смеси бензола с эфиром. Получают 32,5 г 2-бенэилоксикарбонил-б,б-дймётЬкси-1,2,3,4-тетрагидро 1-ИЗохйнолил-уксусной кислоты. Т.пл. 153-151 С.

Вычислено, %: С 65,44; Н 6,01; N3,63, - - -. -

: ,- - ..; ; . .

Найдено, % С 65,26; Н 5,90;

N 3,46. . - . ;- : : :. : .. / -. / .

Пример 2. 0,02 моль бензилоксикарбонил-6 ,7-димвтокси 1,2,3,4- -тетрагИдро-1-иэохинолил-уксуснОй кислота растворяют в 80 мл бе(3&оДного TeTpafйдрофурайа, охлаждают до минус 10 - минус 15°С И раствор 0,02 моль триэтиламияа и 0,02 моль

Физические и химические константы соединений

формулы (1) по примеру 2 (R - бенэйлоксикарбонил)

104-106/бедэояФенил

ЭфИр:168-169/этанол

П-толил

4-ФтОр-фенил 142--144/бейзолэфир

4-Бр6м-фенил 152-154/этанол-ФИР . . /; .

4-Метокси-фе145/бвнэол-петролейНИЛный эфир

З-ХЛОР-4-Ме185-186/бензолтил-фенил

2,4-Ди-бромфвнил 125-126 /бензол/-эЛяр . :.

4-Адетилфенил 168-169/бвйэдЛ

изобутоксикарбонилхлорида добавляют по каплям при перемешивании в течение 5 мин. После 5-минутного дополнительного перемёшибання раствор 0,02 моль с6;ответствующёго амина в 5 20 мл тет)агидрофурана добавляют к сМ1еси по каллям, перемешивают смесь еще 5 ч и оставляют стоять на ночь. Е&анЬлившийся тризтиламмонийхлорид отфильтровывают и промывают тетрагидQ рофураном. Тетрагидрофурайовые растворы упариваиир. Остаток растворяют в 70 мЛ этилацетата и промывают до нейт ральной реакции 2,6 мл воды, 1%-ным раствором гидрата окиси натрия в

J 2,5 Мл воды. Этилацетат высушивают над сульфатом и атрия и у:паривают в вакууме. Остаток кристаллизуют. Данные полученного соединения показаны е- табл.. .: - - .-.

т а б л и ц а 1

70,416,136,08

69,9 16у05.6,17

70,866,375,90

70,816,416,16

.67,775,.695,86

67,475,75,6,00

60,115,045,10

59,865,005,09

68,556,165,71

,555,65

82 69,30 6,02 5,58 69,64 6,63 6,02

84 66,075,745,51

66,406,015,74

76 : 52,444,244,53

52,654,464,41

112-115/бен золэфир

3-Пиридил

1,3-Тиазол - f Масло -2-ил

2-Хиноксалйл 1б6-1б7/этанол эфир П р им е р 3. 7,7 г (0,02 моль) 2-бензилоксикарбонил-6,7-димeтoкcи-i , 2 , 3 , 4-тетрагидро-1-Изоз{йн6лил-уксусной кислоты растворяют в 30 мл хлороформа и с 2,83 г О,О24 моль) хлористого тионина кипятят 1 ч при действии pepatHoro холодильника. Полученную реакционную смесь упаривают в вакууме и хлорид: кислоты, полученный в виде остатка, растворяют в 10 МП бензола. 2,9 г (0,02 моль) 2-аминохиноксалина растворяют; в 10 мл бензола при и к полученному раствору однойрё менно добавляйт по каплям приготовленный, как было указано, растйор 2-бензилоксикарбонйл-6,7-диметркси- , -1-иэохинолйл-ацётилхлорида и 15 мл 2 и. раствора гидрата окиси натрия. По окончании дрбайлён и я указан{}ых растворов реакционной смеси дают подог|реться и при ко1у1Натной темпер1атуре перемешивают 3 ч. Затем сМесь отделяют и бензольную фазу промывают 2 н. раствором гидрата окиси натрия и водой. Бензольной раствор высушивают и упаривают. Получают 9,4 г 2-(2-бeнзилoкcикapбoнил-6,7-димeтokcи-l , 2 , 3 , 4-твтрагидро-1-изЬхинолил) -ацетамид-хинокссшина. Т.пл. 166167 с (смесь этанола с эфиром), -;/ . . ..;,-;. . - . ;-.--V П р ИМ е Р 4. 10,12 г (0,02 мол п-нитрофенйл(2-бeнэилoкcикapбoнил-б , 7-димеФокси:-1 , 2 , 3 , 4-тетрагидро-т1-и;зохинолил)-ацетата и 2,14 г (0,02 моль) п-толуидина в 50 мл толу ола кипятят при действии обратного холодильника 3 ч. Смесь охлаждают, промывают 1 н. раствором Гидрата окиси натрия н водой. Толуольный; раствор ёысушивают безводньлм сульфатом натрия и упаривеиот. Получают 9,2 г N-п-толил-(2-бeнзйлoкcйкapбoнИл)-6,7 -димeтoкcи-l, 2,3,4-тетрагидро-1-иэо691087

.Продолжение табл.1

61,665,909,11

67,326,158,92

61,665,398,99

62,025,568,75

67,915,5010,98

67,895,9510,85 хинолил)-ацетамида. Т.пл. 167-169С (этанол). При мер 5. 7,7 г (0,02 моль) :2-е1енэилрксйкарбонил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-йзохинолил-г -уксусной кислоты и 1,86 г (0,02 моль) анилина растврря1бт в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют iio каплям раствор 4,-52 г (0,022 моль) дициклогексилкарбодйилетда в 20 мл тетрагидрофурана. Реакцйс)нйую смесь перемешивают при 1 ч И при комнатной температуре -2 ч. Выделиваййся дициклркарбамид отф|йл ьтровывают, промывают тетрагидррфуранрм и фильтрат упаривают. . Получает 9,2 г 2-бёнййлоксикарбрнил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изрхинс5лил-ацетамйд. Т.пл. 104106 С (смесь бензола с эфиром). Пример 6. 7,7 г (0,02 моль) 2-бензилоксикарбонйл-б,7-димётокси-1,2,3,4-тетраТидрр-1-йзохИнолил-уксусной кислоты и 2,9 г (0,02 моль) 2-аминр-хйнолина тщательно перемешивают и нагревают в токе азота 3ч при 170-180°С. После охлаждения получают 8,2 г 2-(2-бензилоксикарбрйил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-изОхйнрлил-ацётамидо)-хйноксалина. Т.пл. 165-1в6°С (смесь этанола с эфиром). Прим е р 7. 0,02 моль 2-бенэйлоксйкарб6нил-6,7-диметоксй-1,2,3, 4-тетрагидро-1-изохинолил-ацвтамидного производного растворяют в 4-5 эквивалентах Зб%-ногР раствора бромистого нодррода в уксусной кислоте. Через 30-50 мин из раствора выдё яются кристаллы, раствор затвердевает. После Добавления эфира отделение кристаллов заканчивается, вещество отфйльтровьшают и промывают эфиром. Данные приготовленного таким путем вещества приведены в табл.2. Физические и химические константы формулы (1) по примеру (R - водооод)

232-233/этанолФенилвода 3:2

253 254/этанолП-толилвода 3:2

4-Фтор232-234/этанолфенилвода 4:1

4-Бром-фенил 234-235/этанолвода 3:2

4 Мет9кси-фенил , 238-239/этанолвода 2:3

З-Хлор-4-.

-метил-фенил 224-225 /этанолвода 4 :1

2,4-Дибром-.

фенил 207-208 С/этанолвода 9:1

4-Ацетил206-208/этанолфенилвода 7:3

3-Пиридил 324-326/этанолвода 9:1

2-Хиноксаяил 192-194 /этанолвода 7:3

56,02 5,69 6,88 55,92 5,67 6,49 57,01 5,98

ион

18,97

18,67 57,25 6,10

72 53,65 5,21 6,59 ион

18,10

54,02 5,35 6,14 11,18

46,93 4,56

ион

32,87 46,80 4,50

ковалент

32,90

54,92 5,76 6,4о 55,12 5,69 6,63

52,70 5,31

ион

17,53 53,01 5,48

17,40

14,13 40,79 3,93 4,91 14,57

41°, 61 4,96 8,28 31,51 42,36 5,12 8,66 30,98

с 1 моль кристаллизованной воды

46,39 4,87

ион

19,19 46,53 5,03

19,12

84 52,83 5,28 И,.74 16,76 . 52,83 5/23 11,38 16,48 Таблица 2 соединений 7

Формула изобретения

Способ получения производных 6,7-диметркси-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-изoxинoлил-aцeтa в дa обгдей формулы:

Ol nt.R

; . CHj-tiOKH-R Cf)

где R4 означает водород или бензилоксикарбоййл,

R2 означает арил, замещенный арил или гетерил, о т л и ч а ющ и и с я тем, что 6,7-диметокси-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-изoxинoлилyкcycнyю ки,слоту вводят во взаимодействие с бензилоксИкарбрнилгалргенидом, полученную 2-бензилоксикарбонил-б,7-дйметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-йз6хинрлил-уксусную кислоту

или .& реакционноспособное производное общей формулы;

ГпТ . /;гч меоДуХ,к-с-о--(;п2-- О/, (2)

5(iHj-COR

где галоген, ацилокси-, алкилОКСИ-, арилокси- или замещенная арилоксигруппа, вводят во взаимодействие с амином общей Формулы:

°. . ,

где Rg имеет указанные значения, с удалением, если э(э необходимо бензилоксикар 5онильной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вюлёр К,, Пирсон Д. Органические синтезы , М., Мир,

0 1973, с, 4(33-486.