Способ получения аминопропаноловых производных 4-окси-1,2-бензизотиазола или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1979 года по МПК C07D275/04 A61K31/428 

производное 1, 2--гэеизизотяазслт1а щей формулы

0-(Н,-:А .

,-( -ч., -;-

и -

где А -- остаток

О ОX X t -(Н .g «лы -- ;нГЯ.,В ;

фонат, п;-бромбензолсульфона япч ;:.е- тансульфонат, подвергают взаимо-Действию с амином обшей аормупн

МИг-й,

где R имеет вышеуказанные Г: нцче -;и;-, при 10 -120 С и вьлделяюг целаБОл продукт в свободном Biine или Б оиде: кислотно-аддитивной солл.,

Взаимодействие прозол гг пэн 10-120 С, ирзимущосткенро ЛРЧ 50120°С„

Реакцию можно вести при атиосфе::-Ном или повьшекном даЕленк, при кс-пользовании легколетучи амииоз реакцию проводят в цакрк-тсй -истяке, т.ва в автоклавеt

Реакцию можно прсродить без .чо-бавлеиия растворителя или раэбавнта-ПЯ; но лучше вести и : 1:1исут трп-г инертного разбавите и чла стзсрк-теля например к.- зшего С ,--С ,.-:;i;:::;vj;:;.. Такого, как метанол, зтгно.л if;T-i проПанол, пред;лочтитель;;1С; нусзкроутачо,/ или этанол, ниэиего касытенногс ли-алкилового эфирн; д;-:/- лт( тиолевого Эфира или цнклическоло , такого как диэтиловый эфир, 1 . й-,лкметокси Этан, тeтpaгидpoфypaF или тгиот с:анбензола или алкилбенэола . ;:p-:,oi окак толуол или ксилол;- ил yj nc-водорода алифатмче1:; -С)/О , гако-rOj, кате гексаНг гептан или октан, низшего кетсна алиф Т -1геско - о ;.:яда: Такого как ацетон, ,ieT:-;j.3T;-TrKr;;-(;ir-; или метилизобути.а:лет;; Ь f диа/гкилЛои-мамида как димзтял- H,r;ii днэтилформамид, димстрглсульфокс-ига , или же в присутствии еопы ri жп з смесях выигеприведенных р-пствооим елей

В качестве раэбази;г алп клк раст Ворителл пригоден также к ггримеряемь в избытке амин едп оч ТИТ ель ыыми р а от в ори т ел я ми для взаит юдейстБия 1 - 3. ., .х-бекзмротиазол 4-илокси) -2 , 3-snoKc;inponaHa с амином НЦ„-В являются низшие с::ирть;,. в частности этанол или изопропакол, причем реакцию ведут - гредпочти геляно при 50-.1.20С и атмосферном д; вляНИИ .

При э 1Ме аении остат а В в качестве растворителей пред1:очтитвль 1о используют низкий кетой алифатического ряда, наг ример ацетон, мети тэтигт-кетон или метилиэобут -;л ::етон, цикн;-;еску и , в частности тетрагидрофуран или диоксан, или диалкилформаглил;: наг;-:)имер ди/летилформамид, при 90-120С.

В leKOTOpfaix случаях реакцию ве):у т --ri присутствии -гаталитического коли ieiiTB а йод51стого натрия или калия

В качесХве исхо.аного ироизводного . ; 2--:ierj; л зстиазола можно использовать смесь эпоксида с галогенгидриг;:СМ л

При замегцемии остатка В амином NH,--H реакцию веду г в присутствии гс;-гг;1 зник в качестве акцептора кислоты:

Предпочтительныь- и основаниями ял.и;-,1отся гидроокиси щелочньзх металлов ., карбонаты ги.дрокарбонаты или апколопяты щелочных металлов или же ;;.рет ;чнь-й органический амин., такой, как гглрипин-, триал и л амин , такой как трим5;тиламик или триэтиламин. Из соединений ителочных металлов предпочтнте.г|ъннми являются соединения натрия ;-, калия 5 Т1ри этом основание при меняют в стекиометрическом количости или небольшом избытке. Избыто:: исходного амина может также слу;кить акиептором кислоты,.

Г1с;лнота протекачия реакции зависит от температяры, обычно реакция эака:-1чир1ается через 2 - 15 ч „Продукт взаи юде;йствия выделяют, например, фятнз-рациек отгонкой разбавителя или {магггворитеЛТ из реакционной смеси,OlHFuaflr ,)1учеНгЮе соединение, папр -;мер;. персгкрисгаллизадией из растпори :;-:ля;, переводом в кислотнозх.ли::ив Гу о соль или хроматографией на колонке,.

Исхолкые производные 1,2-бензиоотз-;;:;3ола могут быть получены алкилирот;анисм 4-СЖси- 1 , 2-бензизотиазола f которы: можио получить из 4-метокси-1 ,, 2--бенэизотиазола реакцией раснеплеяк ; эфира, с применением эгшгалог-енгидри ;а или ct , ш -дигалоген-2-пропанола„

В качестве эпигалогенгидрина можно привести ;1пихлоргидрин, зпибромгидрин и зпийодгидрин, а в качестве ci Cj - дигалоген-2 пропанола-1, 3-дих -ор 2-Пропанол или 3 , З-дибром-2-пропанСИ.

и.е.певые соединения получают в виде ра11:емато}. которые, например, путе;-: образопа;5ия диастереомерных с.олей с оптически активными кислотами. та;с(1ми, как .цибензоилвргнная, камф;;ро- U: -сульфон эвая, дитолуилвинная и.пи 3--бромкамфаро-8-сульфОновая можнс:; разделить на оптически активньге ;:1Чтипоцы,.

Полу ггэн-Нзте соединения можно привеет к в Кислст11о-аддитивную соль „ В качестве неорганичаской кислоты примедя;:.:т, например, соляную,, бромистоводородную, фосфорную ИЛИ сс;рнуго, а в качестве органической кислота, на пример, шавелевую, малеиновую, фума ровую, молочную, яблочную, винную, лимонную, салициловую, адипиновую ил бензойную. Кислотно-аддитивные СОЛР г;олучают путем смешения свободного основания или его растворов с соответствующей кислотой или ее раствором в органическом растворителе, например низшем сТпирте, таком, как метанол, этанол или пропанол, или низшем катоне, таком, как ацетон, метилэтилкетон. Пример 1. 50 г 4 метокси-1, 2-бенэизотиазола взвецшЕчл.гг в 700 мл уксусной кислоты, содержащей 10 вес.% бромистого водороха и 5 г красного фосфора, и 30 i на ревают в автоклаве до . Охлал дают, выгружают из автоклава, концентрируют в вакууме, остаток-распралеллют в смеси метиленхлорид - 2 к. одкий .натр. Отфильтровывают осадок, водную Ijjaay промывают метиленхлоридом,подкисляют соляной кислотой и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты после сушки над сульфатом магния концентрируют в вакууме. Полу чают 32 г (65%) 4-ОКОИ-1 , 2-еЗензизотиазола, т.пл, 133-134 С. Вычислено, %: С 55,6; Н 3,3; O10,6;N9,3;S21,2. С-- Hg NO3 (151) . Найдено, %; С5б,1 НЗ;4гО10|,5 N 9,1; S 20,8. Из промытых 2 н. едким натром метиленхлоридных фаз можно регенери ровать 20-25% исходного 4-метокси-1,2-бензизотиазола, который можно опять использовать. Пример 2. 29 г 4-окси-1,2 -бензизотиазола, 36 г эпибромггдрина и 93 г сухого карбоната II наг ревают в 300 мл ацетона до теМперату ры дефлегмации. Охлаждают,выливают на 1 л ледяной воды, экстрагируют 4x150 мл диэтилового эфира,экстракты промывают водой и сушат над сульф том натрия. После отгонки растворителя получают 30 г (75%) 1-{1,, 2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-эпоксипропа на т.пл,85-87 С,который можно испол зовать дальше без дополнительной очи стки . Аналитически чистый 1-(1,2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-зпоксипропан т.пл. 90-91°С, получают сублимацией при 110-130°С/0,2 мм. Вычислено,%: С 58,0; Н 4,4;О 15, N 6,8; S 15,5, (207) . Найдено,%: С 57,7; И 4,6; О 15,4 N6,8;S15,1. Пример 3. 2,0 г 1-(1,2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-эпоксипропана взвешивают в смеси 30 мл этанола и 30 мл диэтилового эфира,при пеpeM - ujHBaHinj д обанляют 100 ivui эфирного рас-.Бора хлористого водорода. Выдержав 3 ЛИЯ, осадок отсасызают и эфиром nporv-,;j3-OT до нейтральной реакции, Вкхол 2,2 г (91%), т,пл. 90-92°С. .ЧгР-спектроскопически чистый 1- ( л , 2 --с п;--: т- отиазоЛ 4-илокси) -3- х.п о р п р с;: н - 2 - о л , т , п л . 104-106 С , -(СГ.-ТЗКУ,- перекристаллизацией из метанолаi-o:-,. f 2-бензизотиазола , 2,6,6-тетраметилпипериди с 30 глл эпихлоргидрппа 6 до 100-1 , в вакууме у.цз.лчгэт избыток эпихлоргидр:- на, ос та;;ок д;;гер1груют 3x100 мл метанола, Метаколъные экстракты выпаривают в лдосуха и получают 10,4 г полукристалличеокого остатка, ЯН-ЯМР-спектр i;oToporo совпадает с таксвым 1-(1.2-оензизотиазол-4-илокси) 3-хд1ОрГ1сопан-2-ола, полученного BbTijie 4 30,0 у 4--ОКСИ-1, 2-бензизотиазола еззешизают в 26,0 г 1,3-дихлорпро 1анола-2г затем в течение 4 ч при 60-80 с добапллют раствор 8,5 г едкого натра D 60 мл воды. После 4 ч реакции пр;-; той же тег.пературе органическую фазу растворяют в метиленхлорид:;, осалок (35tO перекристаллизовызают из метанола. Полученный 1- (1, 2-бенз1130тказол-4-илокси) -3 хлорпропзн--2-ол идентичен продукту, ПОЛучеН;{О.;:, -Рсйле, п. р и м с р 4, 50 г 1-(1,2-бензизотиазол ч-илокси)-2,3 эпоксипропана и 25 мп нзопропиламина в 50 мл этанола 2 нагревают до температуры цефлегмацик, Отгоняют растворитель , , irir.iTCK амина, остато -. растворяют в . :.:л этанола и добавляют по каплям эфирный раствор хлористого водорода. Гидрохлорнд 4-(2-окси-3 изопропил аминопропокси) -1,. 2-бензизотиазола отсасывают, промываьзт сухим эфиром и cvmaT. ВЫ.ХОД 6,0 г (83%) , т.пл. 158- 160°С, Вычислено, %: С 51,6 Н 6,3; О 10,6; N 9,3; S 10,6; СЛ 11,7. CCNyO S (303) , Найдено, 51,4; Н 6,5;О 11,4; N 9,4; S 10,2; се 11,5. Пример Б, Из 50 г 1-(1|,2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-эпоксипропана и 25 мл трет-бутиламина аналогично примеру 4 получают 6,3 г (80%) гидрохлорида 4-(2-окси-З-трет-бутиламинопропокси)-1,2-бензизотиазола, т,пл. 190-192°С, Вычислено, %: С 53,1; Н 6,7; О 10,1; N 8,8; S 10,1; СЕ 11,2, C.Hj CENgOgS (317). Найдено,%: С 52,7; Н 6,5;О 10,5; N 8,- 7 ; S 10,0: С С 11,3, П р и I-.1 ер 6 , 50 г 1-(1,2-бензизотиазол--4-илокси) -2 , 3-эпокси пропана подвергают взаимодействию аналогично примеру 4 с тpeт-бyтилa 1иНом, добавляют эфирный раствор малеивовой кислоты и выделяют гидромалеинат 4-{2-окси-З-трет-бутиламинопропокси)-1,2-бвнэизотиаэола.

Выход 5,4 г (55%), т.пл. 158161°С.

,: с 54,5;

Н 6,1;

Вычислено, 1 24,2; N 7,1 S 8,1. (396) .

Найдено; %: С 54,0 Н 6,2; О 24,6 N 6,7 S 7,9.

П р и м е р 7. Аналогично примеру 4 при использовании эфирного раствора щавелевой кислотой получают 5,1 г (55%) гидрооксалата 4 -{2-окси -3-трет-бутиламинопропокси) 1,2-бенЗизотиазола, т.пл, 158-ХбО С.

Вычислвно,%г С 51,9 Н 6,0;0 25,,9 N 7,6 S 8,7,

(370).

C,H,,S

51,5; Н 6,0; О 25,9

Найдено,%: С N 7,4, S 8,3.

Пример 8sB автоклаве 2,4 г ,1- (1, 2-бензизотиазол-.4-илокси) -3-хлорпропан-2-ола и 10 мл (1,2 диМетилпропил)-амина в 50 мл диоксана нагревают 10 ч до 100°С. После отгонКи летучих компонентов в вакууме :зыСоковязкий остаток распределяют в смеси эфир-4 Н. серная кислота, водную фазу осторожно подщелачивают 4 Н, едким натром и затем экстрагируют эфиром. Органическую фазу вы- сушивают над сульфатом натрия, удалягот растворитель и из остатка аналогично примеру 4 получают гидрохлорид 4- 2-окси-З-(З-метилбутил-2-амино)-пропокси)-1,2-бензизотиазола. Выход 1,8 г (54%), т.пл, 161164 С.

Вычислено,: С 54,5; Н 7,0; О 9,7; N 8,5; S 9,7; ceiO,7,

C pHsoC N OgS (331).

Найдено,%: С 54,0; Н 6,8; О 10,5 N 8,2; 39,4; Се 10,7.

Пример 9. Исходя из изопропиламина и 1-(1,2-бeнзизoтиaзoл-4-илoкcи) -3 хлорпропан-2-ола, аналогично примеру 5 получают гидрохлорид 4-(2-окси-З-изопропиламинопропокси)-1,2-беНзизотиазола, идентичный соединению, полученному в примере 4 ,

Аналогичным образом, используя трет-бутиламин, получают гидрохлорид 4-(2-окси-З-трет-бутиламинопропокси)-1,2-бензизотиазола, идентичный соединению , синтезированному в примере

Приведенные в таблице соединения получают аналогично примеру 4 из 1-(1,2-бензизотиазол-4-илокси)-2,3-эпоксипропана и соответствующих аминов или аналогично примеру 8 из 1- (1,2-бензизотиазол-4-илокси)-3-, -хлорпропан-2-ола и соответствующих аминов а

Таблица

нее

182-184 -С-СН; 180-182

Сн

йн.

t -с-йнС 214-216 . I ЙН. -С(С2Н5),, 125 175-178

пропокси)-1,2-бензизотиазол

4(2-Окси-З-(2-метилбутил-2-амино)-пропокси -1,2-бензизотиазол4- 2-Окси-З-(2-метилпентил-З-амино)-пропокси -1,2-бен- зизотиазол4- 2-ОКСИ-З-(2,3-Диметилбутил-2-амиио)-пропокси -1,2-бензизотиазол4- 2-Окси-З-(3-этилпентил-З-амино)-пропокси -1,2-бензизотиазол4- 2 Окси-3-(2,4-диметилпентил-3-амино)-пропокси -1,2-бензизотиазол