Способ получения 2-алкил(циклоалкил) тиофенов Советский патент 1980 года по МПК C07D333/10 A61K31/381 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-алкил (циклоалкил) тиофенов обще формулы (I) где R. - Метил, этил, изопропил, ц лопентил, циклогексил, 1-хлорциклопентил, 1-хлорциклогексил, 4-хлорциклог сил; R - водород или метил, которые обладают физиологическо активностью. Известен способ получения алкил замещенных тиофенов общей форму.лы rf где R - водород или метил; К - водород, метил или этил; R.j - водород или С; -С -алкил; RliV водород или С -Сд-алкил, заключающийся в том, что соответст щие алканы, алкены, спирты или кет подвергают взаимодействию с сероуглеродом при температуре около 500с в газовой фазе в проточной системе в присутствии катализатора, например окиси алюминия, содержащей окись хрома и карбонат калия. Выходы целевых продуктов достигают 70% 1. Известен также способ получения алкилзамещенных тиофенов общей формулы (Г), заключающийся в том, что РгЗГ-Дихлоркетон общей формулы (II) (;H2(;diCH20i где R и R2 имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с сероводородом в спирте при температуре и давлении 35-40 атм 2. Выход целевого продукта 53%. Недостатками способа являются использование токсичного сероводорода и проведение процесса под давлением. Цель изобретения - упрощение процесса получения 2-алкил (циклоалкил) тиофенов формулы (I), позволяющее исключить применение токсичного сероводорода и давления, а также расширениэ ассортимента целевых продуктов

Цель достигается способом получения, 2-алкил (циклоалкил) тиофенов формулы (Г) путем взаимодействия р,5 -дихлоркетонов формулы (II) с серусодержащим соединением, в качестве которого используют пятисернистый фосфор, в растворит-еле - диметилформамиде при ВО-ЭО С.

Отличительными признаками способа согласно изобретению являются использование в качестве серусодержащего соединения пятисернистого фосфора в качестве растворителя - диметилформамида (ДМФА) и проведение процесса при 85-90°С.

Наиболее высокие выходы (65-70%) получают при молярном соотношении между р, ,2Г Дихлоркетоном и пятисернисным фосфором, равном 1:0,22.

Выходы и физико-химические показатели соединений формулы (Г) приведены в таблице.

р| ,-Дихлоркетоны формулы (II) получают по следующей схеме:

KCotii-f dua ( iH,

I

1

BiCOCH2CCl(

2

Процесс проводят в дихлорэтане пр (-20) -(-25.),С в присутствии хлористого алюминия в качестве катализатора. Полученные соединения используют без очистки.

Предлагаемый способ позволяет также получать новые 2-алкил (циклоалкил) тиофены формулы (1), где R хлорциклоалкил.

Пример 1. 2-Циклогексилтиофен.

а) К 100 мл дихлорэтана при (-20) (-25)°С и при перемешивании добавляют 34,4 г (0,26 моль) хлористого алюминия, 36,6 г 40,25 моль) хлоран,гидрида циклогексанкарбоновой кислоты и затем 19,9 г (0,26 моль) хлористого аллила. Реакционную массу пере.мешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и разлагают ледяной водой, подкисленной соляной кислотой. Органический слой промывают водой, 5%-ным водным раствором соды и су.шат хлористым кальцием. Растворитель отгоняют в вакууме и полученное соединение формулы (II) (где R - циклогексил, -R. водород) используют без очистки.

б) К 100 мл ДМФА при добавляют порциями . 12, 2 г (0,055 моль) пятисернистого фосфора. Смесь нагревают до 90 и затем добавляют по каплям полученный в примере 1а(Ь Т -дихлоркетон. Реакционную массу перемешивают при 90С в течение 5ч, охлаждают и выливают в 1 л эфира. Смесь промывают водой, 2 н. соляной кислотой, снова водой и сушат су ьфатом магния. Остаток после отгонки эфира перегоняют в вакууме и собирают фракцию 100-1Ю С/З мм рт.ст. Получают 28,4 г (выход 68,4%) 2-циклогексилтиофена, т,пл, 49-50°С (геке сан) ,

Найдено,%: С 72,04, 74,11; Н 8,48, 8,54; S 19,35,

Н,4 S

Вычислено,%: С.72,29; Н 8,43; 0 S 19,gB.

Пример 2, 2-Изопропилтиофен,

а) 10,7 г (0,1 моль) хлорангидрида изомасляной кислоты конденсируют с 8,4 г (0,11 моль) хлористого аллила в присутствии 14,7 г (0,11 моль) 5 хлористого алюминия в 50 мл дихлорэтана.

б) К 50 мл ДМФА при 0°С добавляют

Q порциями 4,9 г (0,022 моль) пятисернистого фосфора, нагревают до 90с затем по каплям добавляют р ,3 -дихлоркетон, полученный в примере 2а. Реакционную массу перемешивают при в течение 4 ч, охлаждают и вы5 ливают в 0,5 л эфира. Смесь промывают водой, 2 н, соляной кислотой, снова водой и сушат сульфатом магния. Остаток после отгонки эфира перегоняют в вакууме и получают 8,4 г (выход 66,7%)2-изопропилтиофена, т. кип. 68-70°С/50 мм рт.ст., d i° 0,9902, 1,5125,

Найдено,%: С 66,75, 66,81; Н 7,88, 7,90; S 25,31, 25-,43. MR-i338,2l2,

С-, S.

Вычислено,%: С 66,67; Н 7,94; S 25,39, MR-Q 38,652.

Пример 3. 2-(4-Хлорциклогек0 сил)-4-метилтиофен,

а)18,1 г (0,1 моль) хлорангидрида 4-хлорциклогексанкарбоновой кислоты конденсируют с lO г (0,11 моль) металлилхлорида в присутствии 14,7 г

5 (0,11 моль) хлористого алюминия в 70 мл дихлорэтана.

б)К 50 мл ДМФА при 0°С добавляют порциями 4,9 г (0,022 моль-) пятисернистого фосфора, смесь нагревают до

90 С и затем добавляют по каплям

Р,Э -дихлоркетон, полученный в примере За. Реакционную массу перемешивают при 90°С в течение 4 ч, охлаждают и выливают в 0,5 л эфира. Смесь промывают водой, 2 н. .соляной кислотой, снова водой и сушат. Выделяют 15,3 г (выход 71,3%) 2-(4-хлорциклогексил)-4-метилтиофена, т,кип, 125127С/2 мм рт.ст., 1,5620, 1,1809.

Найдено,%: С 61,41, 61,47; Н 6,90,

7,08; се 16,62, 16,59; S 14,85, 14,94. MR;D 58,906.

С SC2.,.

Вычислено,%: С 61,54; Н 6,99;

iC 16,55; S 14,92. MR-u 59,791. Г 70,5 78-80/101,0592 1,5465 -Cl a: 116-118/2 1,2074 1,5705 rY IIH 64, 112-114/5 1,2113 1,5661 69,1 1,2062 1,5695 115-117/2 138-140 0,9985 1,5135 CH ,3 82-83/50 0,9895 1,5095 ,6 91-93/50 0,9867 1,5100 CjH CHj75,4 ,8 90-92°/5 1,0545 1,5440 112-114/5 1,0511 1,5460 CH, 76,7 rY 1,1801 1,5625 128-130-2 70,2 Cl o. 1,1985 1,5595 63,5 120-122/3

Формула изобретения

1. Способ получения 2-алкил (циклоалкил) тиофенов общей формулы

HJ

где R. - метил, этил, изопропил, цилопентил, циклогексил, 1-хлорциклопентил, 1-хлорциклогексил, 4-хлорциклогексил;

R2 - водород или метил, путем взаимодействия ji ,у-дихлоркетонов общей формулы

RI CO(JH2(C1CH2 J1

Ra имеют вышеуказанные значения, с сарусодержащим соединением в растворителе при нагревании, о т личающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве серусодержащего соединения используют пятисернистый фосфор, в качестве растворителя - диметилформамид и процесс проводят при 8590С.

Источники информации, .принятые во внимание при экспертизе

1. Выло;кенная заявка ФРГ I 2225443, kn. 12 q 26/00, опублик, 1971, ; 2. Выложенная заявка ФРГ № 2006277, .кл. 12 о 27, опублик. 1971 (прототип). 45,462 45,688 20,95 ,05 54,517 55,173 15,88 15,96 49,854,50,55517,08 С Н ЗСЕ17,16 54,497 55,17315,92 .15,96 4,74 33,03428,51 C HgS28,57 8,04.8 38,65225,33 C H,25,40 2,409 43,2722,95 Cg ,86 9,698 50,30619,21 ,28 54,217 54,824 17,89 CHS17,73 59,532 59,791 14,98 C,HjgSCE 14,92 54,052 55,173 l5,8l С H SC 16,96