Способ получения производных эрголина или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D519/02 A61K31/48 A61P9/12 

Изобретение относится к способу по лучения новых производных эрголина об Шей формулы (1о-: г-с- Н-11б гае R и (2 вопороа и метил; RJ- водороц или метоксигруппа;RA С -Сд-алкил или Сл-С д - алкенил; Re и Rg- , циклопекси или (Г -аиметиламино)--С -С -алкил, пр у1М10вии, что Rg и R одновременно - н (М-аиметиламино)-С.С .-влкил или их солей с органической или неорганическ кислотой, обладающих ценными фарма кологическими свойствами. Известен способ получения амианых . производных ,карбоноБых кислот путем взаимодействия карбоновых кислот с производными карбодиимицов в таком растворителе, как тетрагидрс«})уран flj Цель изобрэтения « получение новых производных эрголиновых алкалоидов, О0лаа0ющих ценными фармакологическим свойствами. Поставленная цель достигается тем что согласно.способу получения произв ных эрголина общей юрмулы (1), осно ванным на. известной реакции и заключаюыюмуся в том, что соединение обше формулы С ООН Ki-lf ГЦ© указанные значения вводят во взаимодействие с соединение обвюй формуль R - N -С М :) гае Й5 б указанные значения с последующим выделением целевых цродуктов в свободном виде или в виде их солей с органической или неорга нической кислотой. Кроме то1ч, взаимодействие проводят в тетрйгидрофуране, а процесс осу« шёствляют при 5О-100 3 в течение 5- 24 ч. Пример 1 . 1,3--аиизоп{юпил-3-(б -метилэрголин- Э - арбоиил)мочевиига R- f- R Н. , , ( Смесь 5 г 6- метил 8р -карбоксиэрголииа и 2,3 г циизопропилкарбоци- нмица в 500 мл тетрагицрофурана кипятят с обратным холодильником при ремешивании в атмосфере азота на протяжения 24ч. Результирующий раствор упаривают в вакууме до сухого остатка, остаток отбирают в-хлороформе и 5%-ном растворе гидроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлороформ с 1% метанола) с получением целевого соединения, т,пл. 202-204 С, после кристаллизации из диэтилового эфира. Пример 2 . 1,3-циизопропил-3- -(1 , 6 -аиметилэрголин-В -карбонил)-мочеви1% R R CH.j,. R2 Rj, Н, . (СНз;2СН Получают с 75%-t feiM выходом по методике примера 1, но используя 1,6НЗиметил-8 /Ц -карбоксиэргслин вместо 6-метил-8 Й-карбоксиэрголина, Lie левое соединение имеет т,пл. 172-174 С Пример 3 . 1,3 аиизопропил-3-. -(lOol-метокси 6 .-метилэрголш1.-8 /5 -карбон ил)-моче вина (R -R К Н , V V2 25 Rfe K) Целевое .соединение получают с 79%-ным выходом по методике приме«ра 1, но используя «IО с -метокси 6-метиЛ-З | -кар6окси.эрголин вместо , 6« метил-18- -карбоксиэрголина, тлш. 190192 С. Пример 4 . 1(3 диизопрстил-3«.{10 оС -метокси- , 6 ч1иметилэрголин-8|Ь-«карбонил)-мочевина (R R СН , , .,b Целевое соединение получают по тояшсе примера 1, но используя 10 ot-адетокси 1,6 аиметил 8 |/Э-карбокск эрголин вместо 6-метил-8 -карбокси эрголина, т.пл. 180-182 С,выход 80%. Пример 5 . 1,3- 1иизопропил -3-, -(б-« ПрОПШ.ЭрГОЛИН-8,Э .-карбонИат) мЬчевина (R l f Н; R. СН С С Н / 65 Rfe (%)2-CHjr31Целевое соединение получают по методике примера 1, но используя 6- i-пропил-8 -карбоксиэрголин вмесго 6-метил-8 /3 -карбоксиэрголина, т.пл. 188-190°С, выхоц 82%. Пример 6 . 1,3-циизопропил-3 (2, 6 -аиметилэрголин-8 /5 -карбо- нил)-мочевина /R R,-Н , : 1 324 3 (C J2 /Целевое соединение получают по ме- тоцихе примера 1, но используя 2,6- иметил-8 (Ь -карбоксиэрголин вместо 6-метил-8 р -карбоксиэрголина, т.пл. 1.92-194 С, выход 85%. Пример 7 . 1,3-|дициклогексил -3-(б-метилэрголин-8 /3-карбони)мочевина (R R R Н , R CW г - циклогексил). ЗаЦелевое соединение получают по методике примера 1, по используя цициклогексилкарбодиим11Ц вместо дизопропилкарбодиимида, т.пл. С, вь1ход 77%. Пример 8. 1,3-аицйКлогексил 3-(1, б -аиметилэрголин-8 {Ь -карбонил)-мочевина (R 4 3 RS f g-циклогексил). Целевое соединение получают по ме- тодике примера 2, но используя децикл i гексилкарбодиимиц вместо диизопропил- карбодиимида, т.пл. 182-184, выход 83%. Пример 9 . 1,3-цициклогексиЛ -3-(10 ci -метокси-6 -метилэрголин-8 В-карбонил)-мочевина (R R., H, V 2 R СН,,0. R, СН,. R,R,-циклогекси 3 34 3 5оЦелевое соединение получают по методике примера 3, но используя децикд гексилкарбодиимиц вместо цизопропил- карбоциимида, т.пл, 229-231 С, выхоц Пример 10 . 1,3-цициклогексил-З-СЮоб-метокси- , б-аиметил ,эрголин-8 (%-карбонил)-мочевина (К,. циклогексил). Целевое соединение получают по методике приме ра 4, по используя анпикл гексилкарбоциимиа вместо дизопропилкарбодиимида, т.пл. 198-200 Ъ, выход 80%. Пример 11 . 1,3-аи-трет-. -бутил-З-Сб -метилэрголин-8 fl -карбо- )-мочевина (R г R R :: Н , R СН , R,--R,--(,CJ Целевое соед{шение получают по метоцнке примера 1, но используя an-Tfei-бутилкарбоциимид вместо дизопропил- карбодиимида, т.пл, 194-196 С, выхоц 75%. Пример 12 , 1,3-аи-Трет-бу тил-3- (10 об -ме токе и-6 -ме тилэрголин-8 р -карбонил)-мочевина (R.R2::H, . ( Целевое соединение получают по методике примера 3, но используя ц и-Г per-, бутилкарбодиимид вместо дизопропилкарбодиимида, т.пл, 138-14Ос, выход 65%. Пример 13 . 1-этил-3-(3-цимегиламинопропнл)-3-(6 -метилэрго- лин-8/Э -карбонил)-мочевина ., ). Целевое соединение получают по методике примера 1, но используя N -(3- -диметиламинопропил)-Р -этилкарбодиимид вместо диизопропилкарбояиимйаа, . т.пл, 179-181°С, выход 75%, Пример 14 , 1-этил-3-(з-диметиламинопропил)-3-(10 Ы -метокси-6-метилэрголин-8 (Ь -карбонил)-моч вина ( . 4 з Й5 (СНз) -7J; Целевое соединение получают по методике приме|за 3, но используя N-(3- цимет1иламинопропиЛ)-(Ч-этилкарбоаиимид вместо диизопропилкарбоаиимица,; 1-л1,л. 169-17 , выход 78%. Пример 15 , 1,3-цициклогекил-3-(б -аллилэрголин-8 /Э -карбонил)мочевгаа (R 2 И СН - СН R R : циклогексил). 5 о Целевое соединение получают по методике примера 7, но используя 6-аллил-8-карзбоксиэрголин вместо 6-метил-8 - карбоксиэрголина, т.пл. 152-154 С, выход 80%. Пример 16 . ls3«aHMeTra«.3-. -(б метилэрголш 8 /Э,клр6онил) aHHa(.R3.H, . CH JЦелевое соединение получают но мето цике примера 1, но нспольауя цйметил--- карбоаиимиц вместо аилзопропилкарбоан™ имиаа т.пп, 215-217 0, выход 7„4%, ../ П р и м е р 17„ 1,3-,пи Т|зеГМЗутип «(10 ut .метоксй 1,/6- айметиЛ - эрголин- /З ..карбонип)н лочебина , tV. . ()зС/-,: Целевое соединение получают по юцике примера 4, но используя ци Т еТбутилкарбоциимид ьместо пийзопропш К8.рбоаиимиаа, т.пл. выход О%. П р и.м е р 18 . 1, ««бутил« 3,(1, 8нзнметилэргопш1«8 .карбонил)«мо-1ев1ша/R -СН ,i 1 4 3 . R2-R, H, R,(%)3C). Целевое соедш ение получают по ме« тоцкке примера 2, но используя aij-трет бутилкарбоаинмйд вместо диизопропил- карбоциимида, вькод 65%. П р и м е р 19 . 1« этш1-3(3.дй feтилa 5инoпJ;юпйл (3(б .чаллилэргопин --.-карбонил)-мочевина ( R... R,j . Н , R CH -CH-Cff, .Rfc-CgH, 1(СН,) -N-CH СН„СН К J ..Л. I Целевое ссепинение noj:nr4aroT по i.jsTo дике пршлера 13, но нспольэуя 6-аллил« «ef-- карбоксиэрголйн вместо б- етЕл--..-8 -Jca рбоксиэрголш- ;:, т. нл. 153-15 „эыход 60% в вице Ц1;фосг||ата. П р si v; е р 2О „ 1«.(3-а1плетил .аминопрЛпил )«3 -огил..-3 (б ---.аллилэрго тан-в fb ..Kap6oHiaj)--RJ04SB;«ita .l, ,-CH-Cf-C,, : R. . ilo метоааке npHivepa 19: целения 1.эттл1 -3 -(о- «--цнететайшойрд пил)(б -алгтйпэрголЕн- чЗ 5 - -карбо гшп,: мочевш;Ы5- мйК-пный растэор хро« .матографироют на склихагтГ ле, испояьзуя Е-качестве э,тпоента CHCS 1.2% с тозгученг е --,; гелевого сиэецикеяпд s вид€5 дифосфата, вых1- ц 30%;, тлш 14Э П р и Ь: в р метиламю1ОХ1{гопш1}- -3 4б -Н пр п&гм- зрголик- а р жарбор:;1л) - / о геВН- а (o..R..H, ., ) Целевое соединение получают по ме™ тодшш примера 13, но используя 6-№ пропил.-8 -карбоксиэрголии в,ксго 6«метргл -карбокснэрголина, БЬП;ОЦ 7G% в виде ди.хлорица, т.пл. 205 -20 С, rf р и м е р 22. 1--эТпЛ™3.-.(3-диметипамшюпропил (3(6 изопропкл aprOtfirai S /3 «карбонил)-мочевина (R. 4() %(CHg)2WCi-l,,), Целевое соединение полут гают по ме- оцике примера 13, но использу; 6 изопропил- 3 -карбоксиэрголирт, т,, пл, Юб108 С,.выхоп 55%, П р и мер 23. 1,3 цицр{кяогек (1 -«метил--аллилэрголин 5 i3 т , .карбонил)МочеБина (R СИ I Ч f-л 5 -МСИ С.Н , . f, ::.1шшогексил). Целевое соединение получают по методике примера 7, но используя 1.-метил 6 йллил««8 -карбокснэрголин вместо 6- --метил -в-карбоксиэрголяиа, т, пл. 137 13а°С, выход 75%, /Соединения согласно Е,зобрэ1Х5ни.ю и их фармацевтически приемлемые соли ются -полезными rKnoTeHavTBUbiMH ствами и - проявляют .Т.к:же сиггкпролак- тиновувэ активность от умеренной цо са рошей. и noMHVio этого протгшоопз-:холеБ ю актнвнссть от умеренно;; цс xopo:iif:u, осо«15енно тго отношению к пр&л1.а;тЕн6-,зйвкси- шлы опухолям. Оценка противогЕцертонячес-КОй (гипо.генз1-шной) активности.. Е5 rpyiino использовали но четыре самопрсиавольно г-тертон Ч1чес .киХ кpыcы-ca iцa расыЗ ; Мйссой по г. Обработку жшэотных произ -водили одкк раз в иа протякшний «isibjpex послеаоветельнь)х дней, /lejcapcib. венный преп&рзт вэойи;;:т: .промыва НЕЙ жеяуцйа прк суспанрйрОЕзнзй в : -умыкарабике (J,2 ;.л/100 г массы -гела) и заменил; дровяное аав« jTeKKe СВР) к частот пульса (HR) кос.едкаым методом с вспольэованиеы ман жаты иа явос;тв (прибор цля регистрацртк кровяного азйлекия моцеп ), Давлекиа крови и частоту пульса из мергшй Ни iieissbis и пять-з сутки лоче НИИ за 1 ч ДО; а также сгустя 1 н 5 ч В15едб::пш препарата, В sa tBCTBe препаратов аля сравнения использовали гиарол&зин и сС метилаофа. Результаты приведены в табл, 1 и 2. Оценка токсичности. Мыши-самцы в каждой .группе перо- рально обрабатывались лекарственными препаратами при различных уровнях цо« зировки для опрецеления орпентировоч ной TOKCH-iHocTk. Наблюдение состояния животных проводили в течение семи су ток после введения препарата. Подученн данные сведены -в табл, 3 Результаты. Противогипертонтнческая активность. В приведенных табл. 1 и 2 прецстав лены результаты определения активност исследуемых соединений в отношении кровяного давления и частоты пульса у самопроизвольно гипертонических крыс расы 5HR(4 крысы в каждой группе), В случае 1,3-дициклогексил-3-(10 с/г-метокси 1 , 6 -димегилэрголин-в. й-карбонил)-мочевины снижение кровяного давления наблюдается как для дозировки 2.5 мг/кг, так и для дозиров ки, 5 мг/кг, этот эффект продолжителён поскольку он еще отмечается на четвер тые сутки как по прошествии один час, ,так и по прошествии пяти часов ггосле введения. Соединение 1,3-ДицEклoгeкcиJI 3 -(б -метилэргопчн 8 f3 -карбонп;) мочев -шу испытывали при цоаах 25 и 5 иг/кг; для большей дозы наблюдало существенное сниясение крОЕЯНого давления как на первые сутки, тшс и на четвертые сутки лечонкя; д/гл дозы 5 противогипертоническйй эффект был менее выраженным. Соединение 1,3-дицшслогексил 3 « -(10oLMeTOKcH-6 -метилэрголин- 3 -карбонил)«-мочевины при дозировке 25 мг/кг давало выра кенное сниженме кровяного давления на первые суткк лечения; гинотензивный эффект набд-ки. дался даже на четвертые сутки, хотя -д , менее выраженный на первом часу посл введения, Соединение 1,3-аиизопропип«3™(б . -ме типэрголин-8 р -карбонил )-мочевш-1у испытывали при дозировках 1 и 0,5 мг/ и оно давало заметное снижение кровя ного цавления, зависящее от цознроаки. Соединение 1,3-.ди тяет бутил-3 ,с(,-метокси б метилэрголин« -{1арбонил)-мочевину испыт1 1валй при дозировках 1.0 к 2 мг/кг, что та5сже давало снижение кровяного-цавления в 1О 68 , эависимсюти от дозы; наивысший гипотензивный эффэкг наблюцадся на чет.вергью сутки, спустя M-JC тч-с-;:- Мчм-- кия 10 мг/кг. Все испытывавпгиесгг coonniiMu-.f iv.t..зывалк умеренную брвп.п;гари.;о. Слкггп;-нение 1,3-ак.и1клоге.ксиП-3 -(( -- -uflsi:эргогпч -в Ib -Яарбо гк; j--/ ir/B- sfv пвГ-цили в uo3 ifxBe 25 мг/кг .ассьг foju. ноно цавало спскелко кроуяггогс дагллепгш как па .. -/-vrsu, так и на сутки лечений, :-:D бонее вьражено на 4-е сутки. Наблюдалась продоллситель- ная активность, которая имела пик да-же спустя 5 ч после введения. Определенпе кривой зависимости позпэффект производили для OUCISKH гипотен.зивной активности соединения 1,3-ди трег.бутпл 3-(10 ;Ч ..-г,-1/ . в-. даме тилэрголин.в /5 -карбонил )-мочевн---.ны. Испытывавшиеся дозы состатши 10,1 и 0,1 t-лг/кг массьт тала. Гипотен знвнын эффект зависит от дозы и явля™ ется сильно выраженным прк наивысшей 1спытат1ой п.оэе -(10 мг/кг) как на l.-e сутки, так и на 4-е сутки лечения. При напнизшей дозе (0,1 мг/кг) э4ч) от- сутс7:вует. Соеди 1ение 1,3 -д1г- Грет-бутил З-(1 , б-аиыетилэрголиН 8 р -корба- НИЛ/«мочевины ведет .к сни.жению кровя.ного давления для обоих испытанных г.оз (12j5 и 1 г/кг массь тола), этот эффект зависит от дозы. Наблюдаемы) для наивысшей дозы гипотензивный з(} факт является весьма Бмг-,конным на 4--е сутки лечения м сохраняется спустя 5 ч поспе введения. Сравнение с зтплоиныло njxMiaparaMu, Соединения 1.3-дцц К.г.; : ™(10 d. -метокси-l , б а;г-метилэргол.и-Н-«8 р -КгЗрбон ил) м о--1в с- 1-я а, 1,3 ,клоге ссйл- 3- (б -метнлэргол1гя х:5 / 1- к:арбонил )мочевина, 1, ициклогексил- 3-.{1О с/--ме го КС и-6 -мйтштзрго- лин«8 /Э «.карбоншО-мочевга-ш при до™ зировке 25 мг/кг цают ги1107Х н;з 1.вяьп1 , conocTGBJiMi.in: с эффектом гицга--лазшю при 5 мг/кг, но в лпчие от гидралаз1ша ис проявляют прнзiiajcoB привыкшшя на 4-е cyiKH. Соошшение 1,3-днпзопропил-3™(б -метилэрголии 3 р -карбонил)--мочевн на обеспечивает более сильную н продолжительную гипотензивную активпость, чем гщ1ралазрт. Соединение 1,3-ци- треГ. бутил-3( 10 А чметокси-б-метиЛ 105 эрг Ьлин--8 /3.-карбонил)-.мочевина при доае 10 мг/кг проявляет активность, срйвнимую с активностью гидралазина пр дозе 5 мг/кг на 1-« йутки, но более j, сильную на 4-8 сутки в связи с отсутствием привыкания. Гипотензивная активность соединений 1,3 Ч1Ициклогексил-3- (б -аллилэрголин- -8 /3 -карбонил)-мочевина (25 мг/кг), 1,3- пи ТрСТ-бутил 3(10 oi -метокси- -1, б -циметоксиэрголин-в -карбО нил)-мочевина (1 мг/кг) и 1,3-д,и-71рет -бутил-3-( 1 ., Q аиметилэрголин-8 6-карбонил)мочевина (12,5 мг/кг) сопоставима ,с активностью гицралазина (5 мг/кг) на первые сутки лечения-, но намного выраженнее на 4-е сутки. Соеаинение 1,3-аи-трВТ-бутил-З-(Юсзб -метокси-1, б-диметокси™ эрголин-8 р -карбонил)-мочевина при более высокой дозе (10 мг/кг) также давало гипотензивный эффект, превышаю щиЙ эффект гидpaлaзш a как на сутк так и на 4-е сутки лечения, В сравнении с х -метилаофой, испытан ной при цозах 30 и 1ОО мг/кг, соединения согласно изобретению все проявляют более сильный гипотензивный эффект. Что касается активности в отношении частоты пульса, то испытанные соединения СОР ласно изобретению не дают какого-либо повьшения частоты пульса, как это дают гидралазин и о -метилдофа, а напротив, наблюдается умеренная брадикардия. Токсичность соединений согласно изоб ретению, выраженная в виде ориентировочной токсичности для мышей (табл. 3) не выше, чем у гидралазина, который, по этому показателю в ряде случаев намного хуже соединений согласно изоб« ретению,Испытанные соецш1ения согласн изобретению характеризуются также лучшим терапевтическим показателем в сравнении с ot -метилдофой. t Оценка антипрола стиновой активности Соединения согласно изобретению обладают сильной антипролактиновой активностью у крыс и низкой рвотной ак тивностью у собак, Ингибирующее дей ствие соединений на с гкрецию пролактина оценивали косвенным путем опрецеле- 61О нием 1-1нгибируюшего цействия на кипацию оплодотворенного яйпа у крыс. Для производных эрголина эта активность счита ется коррелирующей с антипролактиновой активностью, причем пролактин является единственным гормоном гипофиза, участвующим вI.обеспечении протекания : первой части беременности у крыс. Использовали беременных крыс {эа- сы 5pHc(( DatMeyмассой 200-250 г. Предназначенные для испытания соединения, растворэнные в разбавленных минеральных кислотах, вводили перорально группам крыс по 6-8 особей на сутки беременности. На 14-е сутки животных убивали и изучали матку. Отсутствие мест закрепления оплоцотворенных яиц считалось критерием антипролактиновой активности. Для оценки испытывали -несколько доз. /В качестве эталонного соединения использозали бромокриптин. Рвотную (эметиче-:;-ую) активность соединений исследовали путем перро- рального введения собакам-самцам (породы коротконогих гончих) массой 15- :20 кг. После ввеценкя животных на(5людали в течение 6 ч. Использовали 46 собак на доиу плл оцэнки величины ЭД ff-rt . Полученные результаты приведены в табл. 4. Из табл. 4- видно, что производные эрголина в активнее бромокриптина в качестве ингибиторов нидации. Эметическая ах.- TtteHocTb соединений аналогична или ниже,; чем у бромокриптина.- Соответс:твен9 но, весьма высоко отношение между ак ТИВНОСТЬЮ и переносимостью новых производных эрголина,. На основаняи приведенных выше даннь1х молсно видеть, что новые производные могут получить преимущественное клиническое применение во всех ситуациях, когда требуется снизить уровень пролактина, например при подавлении послеродовой лактации, подавлении га- лакторреи и лечении бесплодия вследствие гиперпролактинемии. Соединения согласно изобретению характеризуются также полезностью, подобно.бромокриптину, для лечения болезни ГТарйшссона и акромегалии.

11

12

1053756 Т а б л и ц а 1

1. Способ получения производных эрголина общей формулы гае R,, и R2 - водород или метал; Rj - водороц или метоксигруппа} л- С -С -алкил или Су- С ашонил; Rg и R С С.-алкил, циклогексил или (Н-аиметиламино)-С-Сд-алкил при условии, что R одновременно не (Г1-диметиламино)-С -С -алкил, или их солей с органической или неорган гческой кислотой, отличающийся тем, что соецшгение общей формулы СООН к , ш где R,, R- tftvieroT указанные значения, i вводят во взаимодействие с соединением общей формулы Rj-N C - N R/ где ЯеИ Rg имеют указанные значения с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде О солей с органической или неорганической СлЭ кислотой. , 2.Способ по п. 1, о т л и ч а юсд щ и и с я тем, что взаимодействие G5 провод ят в тетрагицрофуране, 3.Способ по а п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс осущесТ1злЯ. ют при 50-100 с в течение 5-24 ч.

1,3-Дицйклогексил 3-(10 о( -метокси- -1, 6 аиметипэрголин-8 ft -карбонил)мочевина

1,3-Дициклогексил-3-(б -метилэрголин-З /5-карбонил )мочевина

1,3-Д ициклогексил-3-(10 о6 -метокси-в--метилэрголин-8корбонил)- мочевина

1,3-аиизопропих -3- (6 -Me тилэ ргол ин-8 (5 -карбонил)мочевина

1,3-Д и.-. ТреТ-бу тил-3-(10oi -метокс-6 -м тилэ ргол ин-s (Ь -карбонил )мочевина

1,3-дициклогексил-3-(б-аллилэрголин-8 Э -карбонил)мочевина

1,3-Д и- трЁТ-бутил-3-i(10ci -метокси-l, б-циметилэрголин-8 -карбонил)мочевина

1,3-Д и-Трет-бутил-З-(1, б-диметилэрголин-8 /i -карбонил)- 1,О мочевина12,5

1 5

Гидралазин

30 100

оС-Метилаофа

-40

-51

-41 -16 -15 -22

-10

-ЗО

-57

-7

-15 -10

J23

-5

-37

-32

-40

-37 О -2О -2О

-28.

-71

-37 -24 -10 -17

-38

-47

-27

-35

-Ю

-14

-8 -47

-38 -19

О -7

-5

-15 -20 -20

О

-10

-2О -20 -25

-25

13

1053756

1,3-йициклогексил-Q -do й, Метокси -l, бнчиметилэргопин-в (3 -карбонил) мочевина

1,3Дициклoгeкcил- -3-{б-метилэрголин -8 jb -карбонип}Мочевина

1,3-Д иаикпогеЕсип-3-(1О оС -метокси- 6 .етилэрголиН -8 -карбонил)Мочевина

1,3-Д иизoпpoпил- -3-(6-метилэргопинi J5 -карбонил)

мочевина

1,3-Д Йциклогёжснл- «-3f (в «аллилэрголин1 1 «карбоиил)- мочевила

l,3-Ди-tjэet бyтил« 3( 10 Ы -weroKcH-1 , б- 1йметилэргО

лин-8 -«ар 5онил).«

мочевина

1,3-Ли-tlpet-бутик 3( 1, 6 .Ч1ИМв Т1Ш«.

эргопш1-8 .арба1,0

-22 НИЛ )-«мочввина 12,5 10

Гидра/тазин f

1 5

йС-Метйлцофа

30 100

-f-TO

14 Таблигта 2

-20

-17 +15

-20

-2 О

-17 О

-20

-10

О

ЗО

35 -20

-7

+17

-10 2О «12

-27

-10

-50

-22

«27 «2

f6

+7

4-2

4-30

-f-25

-8-15 .40 -1-15 MS

-J-45

-ЬЗО К5О НО

Соединение

1,3-Л ициклогексип-3-(10 cL -метокси-1 , 6-диметилэрголин-8 -карбонил)-мочевина,

1 ,3-Д ициклогбксил-3- {6 ти лэ ргол ин-8 Й1-карбонил)-мочевина

1,3-Ц ициклс кс1Го-3 -(10/ об-метоксй-6- етилэрголин-8 |1-1сарбонил)-мочев{та

. 1,3 -Д иизопропил-3 -(б -метилэрголин-8 р-карбонил)-мочевина

1,3-Ди Tpeт-бyтил-3-( -метокси-б-метилэрголин-8{ 1-карбонил)-мочевина

1,3-Д ициклогексил-3-(б- ллилэрголин-8 рикарбонил)-мочевина

1,3 Д и-Т рст-бу тил-3-(10о6-.метокси 1 , б -аиметилэрголин-8 р-кар6онил)-мочевина

1,3-Д и-ТреТ-бу тил-3-(, 6-аиметилэрголин-В fb карбонил)мочевина

Гицраназин сС- етилаофа

Данные для из литературы.

Таблица 3

Ориентировочная токсичность аля мышей (мг/кг)

122 530

17

105375618

0,30,01

0,02О,02,О4

0,ОЗ0,02 0,27

5,70,01-0,02

.Таблица 4