Способ получения производных /1-(гидроксиламино)алкил/фосфатов Советский патент 1980 года по МПК C07F9/165 C07F9/32 

:54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-(ГИДРОКСИАМИНО)АЛКИЛi ФОСФАТОВ

1

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получения новых производных I-(гидроксиамино)алкилЗфосфатов общей формулы (l)

. RR C-NHOH

XPCSJR

R - алкоксил или фенил;

где

R - одинаковые или разные и означают алкил- или R + R - циклоалкил; X - кислород или сера, которые содержат активную гидроксиаминную группировку и могут быть использованы в качестве полупродуктов органического синтезд. Кроме того, эти соединения обладают биологической активностью и могут найти применение в качестве препаратов, расширяющих ассортимент биологического воздействия на живой организм. Производные |3.-(гидроксиамино)алкилЗ фосфатов формулы (I), а также способ их получения в литературе не описаны.

Известен способ получения аминозамещенных фосфиноксидов общей формулы R Р(0). R R

где X - водород, алкил,арил

или гидроксил; R,R и R - водород,алкил или

арил;

путем взаимодействия неполных эфиров кислот трехвалентного фосфора с оксимами или трехкомпонентной реакцией: диалкилфосфинистая кислота общей формулы RjPHO + карбониль10ное соединение RCOR + гидроксиламин R

NHiOH, где R, R и R имеют вышеуказанные значения fl .

Цель изобретения - разработка способа получения производных 1-( роксиамино) алкил} фосфатов формулы(

Указанная цель достигается способом получения производных С1-(гид.роксиамино)алкил7 фосфатов форму20 пы) / заключающимся в том, что неполные эфиры тиокислот фосфора общей формулы ( S ), где R имеет вышеуказанные значейия, подвергают взаимодействию с оксимами общей формулы

25

RR с МОН( ) , где R и

R имеют

вышеуказанные значения, при температуре .

Процесс проводят в среде органического растворителя.

Обычно взаимодействие кислот с оксимами не приводит к продуктам присоединения по С N связи, а вызывает необратимую перегруппировку Бекмана 6J .

Результаты по взаимодействию кислот с оксимами, которые приводят к стабильным продуктам присоединения гидроксиламинного типа, в литературе отсутствуют.

Предлагаемый способ характеризуется неочевидностью течения реакции, так как очевидное течение реакции это катализируемая кислотами, перегруппировка Бекмана.-Процесс осуществляется следующим образом.

лЖвимольные количества соединений (Л ) и {ш ) смешивают и растворе инертных органическх растворителей или в отсутствие растворителя. Температуру реакционной смеси при этом целесообразнее поддерживать в пределах от нуля до комнатной. Реакция протекает энергично, с саморазогреванием. Образующиеся соединения (i) очища т перекристаллизацией, в случае некристаллизующихся масел очистку проводят путем пропускания растворов через, ионообменные смолы, предпочтительно АН-2ФН.

Реакция проте кает по схеме

,PXSH-RR C-NHOH

bfSjRj

Таким образом обнаружено, что тиокислоты фосфора способны к присоединению по кратной связи оксИмов.

Выходы соединений (Г) равны 7596%..

Целевые соединения неустойчивы. При нагревании или при комнатной температуре (при длитель ном -стоянии) они распадаются на исходные компоненты и Претерпевают при этом ряд превращений. Однако стабильность их резко возрастает пру введении к атому фосфора вместо алкоксильной фенильной группировки и при замене на группу. Вследствие этого предлагаемый способ распространим только на кетоксимы. Использова ние альдоксимов приводит к нестабильным продуктам, которые в течение короткого промежутка времени претерпевают различные превращения, поэтому не удается вьвделить продуктов присоединения к альдоксимам в индивидуальном состоянии.

0,0-диизопропил-5 П-(гидроксиамино)изопропил дитиофосфат обладает слабой антивирусной активностью по отношению к. вирусу гриппа Аi Ленинград 34/74. Антивирусная активность более стабильного 0,0-дииэопропйл-0 i-(гидроксиамино)изо- . пропил -тиофосфата несколько выше.

Доказательство структуры производных fl-{гидроксиамино)алкил фосфатов прЬведено с помощью элементов анализа, ИК-, ЯМР- ( н и р)-спектров .

« .В ИК-спектрах имеются полосы

поглощения (V, см ): 510-565 (иног.да дублет, P-S) , 630-700 (часто дублет, ), 985-990, 1020-1070 (РОС),

1150-1180 (POAlk),1440-1450 (PCtHj),

1500-1505, 1600, 3080 (бензольное

ядро), 1520-1530 (tfNH), 2200-2800 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH) 3085-3310 (широкая ОН).

В ИК-спектрах соединений (I) отсутствуют полосы или протониро5 ванной С NH групп. ВЯМР( о)спектрах О,О-диалкил-S-fl-(гидроксиаминоалкил дитиофосфатов и фосфинатов сигналы ядра -S р расположены при -95-98 м,д, и 60-61 м.д,,

0 что соответствует дитиофосфатному и фосфинатному окружению ядра фосфора и исключает из рассмотрения структуру.диалкилдитиофосфатных и фосфинатных солей оксимов.

5

в ПМР-спектре О,0-диизопропил-S /1- (гидроксиамино)изопропилЗдитио. фосфата наблюдается дублет метильных протонов РО-СН-(СН5)2 групп с центром 1,33 м.д. (12 Н, j НН 6,0 Гц), синглет метильных протонов фрагмента (СНз)г C-S-P с (Я 1,91 м.д. (6 Н), мультиплет метиновых протонов РОСН(СНз)г с центром 4,78 м.д. (2 Н).

5 Протоны ОН и NH групп вследствие протонного обмена резонируют в виде синглета с сС 7,23 м.д. (2 Н).

В ИК-спектрах О,0-диалкил-О fl-(гидроксиамино)алкил тиофосфатов

0 присутствуют полосы поглощения при 630 (Р 5)и отсутствуют полосы (P-S) и () групп. Химический сдвиг ядра р равен -60-61 м.д., что соответствует тионфосфатам и исключает из рассмотрения структуру с тиольной формой. Этиданные свидетельствуют о том, что присоединение диалкилмонотиофосфорных кислот к-оксимам несколько неожиданно протекает по кислороду, а не по сере триады РОЗ . , , .

Пример 1. Получение 0,0-диизоприпил-5 р-(гидроксиамино)изопропилJдитиофосфата.

к раствору 6,41 (0,088 г-моль) ацетоноксима в 50 мл безводного эфира при- О-5 с прибавляют по каплям 18,33 (0,088 г-моль) 0,0-диизопрОпилдитиофосфорной кислоты. После окончания экзотермической реакции растворитель удаляют в вакууме , выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из эфира. Вьщелено 23,8 г (96%) О,О-диизопропил-S f1-(гидроксиамино)изопропил дитиофосфата. Т.пл. 435 .

Найдено, %: С 37,47, Н 7,55, Р 10,86,

NOjPSjt .

Вычислено, %: С 37,63, Н 7,66, Р 10,80,j(p 5f р-95 м.д.

ИКС (О, смИ): 510,560 (дублет P-S), 645,б85 (дублет ) , 990, 1070 (РОС), 1180 (POtjHj-), 1530 ((ЯМН 2300-2800 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3230 (широкая ОН).

П Р и м е Р 2. Получение 0,0-диизопропил-S Г1-(гидроксиамино)изобутил}дитиофосфата.

К 2,96 г (0,034 г-моль) метилэтилкетоксима добавляют по каплям 7,28 г (0,034 г-моль) О,0-диизопропилдитиофосфорной кислоты. После окончания экзотермическойреакции смесь охлаждают жидким азотом. Выделившиеся кристаллы перекристаллизовывают из эфира. Получено 7,7 г (75%) 0,0-диизопропил-S fl-гидроксиаминоизобутилЗдитиофосфата. т.пл. 33-34 0.

Найдено, %: С 39,97; Н 7,98; Р 10,39.сЯ 98 м.д.

С ,pHi, NOjPSz.

Вычислено, %: С 39,87; Н 7,97; Р 10,30.

ИКС (), см-): 565 (P-S), 670 (P S), 985, 1020 (РОС), 1190 (РОСаЮ 1520 (сЯ NH), 2200-2700 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3200 (широкая, ОН).

Приме Р 3. Получение дифенил-S fl-(гидроксиамино)изопропилЗдитиофосфината.

К раствору 0,425 г (0,0017 г-мол дифенилдитиофосфиновой кислоты в 2 мл безводного бензола прибавляют раствор 0,124 г (0,0017 г-мопъУ ацетоноксима в 1 мл бензола. На следующий день вьщелившиеся кристаллы отделяют и перекристаллизовывают из бензола. Получено 0,5 г (83,3%) дифенил-S fl-(гидроксиамино)изопропил1-дитиофосфината. Т.пл. 112-113 с.

Найдено, %: С 55,47; Н 5,78; Р 9,65.

C.iH gNOPSz.

Вычислено, %:С 55,73; Н 5,57; Р 9,60. tfV - 61 м.д.

ИКС (), см-М: 560 (P-S), 655, 700 (дублет ), 1440 (), 1505, 1600 (бензольное ядро)., 22002700 (втрокая с несколькими подмаксимумами, NH), 3085 (широкая, ОН).

П Р и м е Р 4. Получение дифенил-S (1-(гидроксиамино)изобутил}дитиофосфината.

К раствору 1,475 г (0,0059 г-моль дифенилдитиофосфиновой кислоты в 10 мл безводного эфира добавляют 0,513 г (0,0059 г-моль) метилэтилкетоксима.Образующиеся кристаллы дифенил-S Д-(гидроксиамино)изобутил J-дитиофосфината перекристаллиэр

вывают из эфира. Выход 95,6% (1,9 г Т.пл. 105-i06 C.

Найдено, %: С 57,14; Н 6,01.

C,,H2oNOPS,.

Вычислено. %: С 56,97; Н 5,93. -61 м.д.

ИКС (V. см ): 565 (P-S), 650, 700 (дублет P S), 1450 (P-CeHjr), 1500, 3080 (бензольное ядро), 22002700 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3000-3200 (широкая, ОН).

П Р и м е Р 5. Получение О,0-диизопроттил- О fl - (гидрок сиамино) циклогёксил)тиофосфата.

К 3,80 г (0,0192 г-моль) 0,0-диизопропилмонотиофосфорной кислоты добавляют по каплям раствор 2,19 г (0,0192 г-моль) циклогексаноноксим в 3 мл безводного бензола. На следующий день реакционную смесь пропускают на хроматографической колонке через 5 г анионита АН-АФН, 2 ч выдерживают в вакууме при.О,03мм рт ст. и охарактеризовывают. Вьщелено 5,4 г (90%) 0,0-диизопропил-0 1-(гидроксиамино)циклогексил}тиофосфата с d7 1,0869, п р 1,4840.

Найдено, %:С 46,60; Н 8,35; Р 10,32.. С.гНгьМО РЗ.

Вычислено, %: С 46,30; Н 8,36; Р 9,97. - 61 м.д.

ИКС ( , смС-): 630 (P S), 990, 1030 (РОС), 1150,1180 (POCjH), 1530 (cfNH), 2300-2700 (широкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3260-3280 (широкая, ОН).

Пример 6. Получение 0,0-диизопропил-0 fl-(гидроксиамино)изопропил тиофосфата.

К 3,17 г (0,016 г-моль) 0,0-диизопропилмонотиофосфорной кислоты добавляют по каплям раствор 1,17 г (0,016 г-моль) ацетоноксима в 2 мл безводного бензола. На следующий день реакционную смесь пропускают на хроматографической колонке через 5 г анионита АН-2ФН, растворитель удаляют в вакууме, смесь 2 ч вьщерживают в вакууме при 0,03 мм рт.ст. и охарактеризовывают. Выделяют 4 г t90%) 0,0-диизопропил-ОС1-(гидроамино)изопропил7тиофосфата с d JO 1,0731, п2о 1,4662.

Найдено, %: С 39,69; Н 8, 20; Р 11,75.

CpHazNO PS.

Вычислено, %s С 39,85; Н 8,12; Р ll,44. Р - 60 м.д.

ИКС (, см-М: 630 ()+ 990, 1030 (РОС), 1150, 1185 (POCjH;;),1530 (Cfm), 2300-2800 (широкаяс несколькими подмаксимумами, N Н), 3230-3310 (широкая, ОН).

П Р и м е Р 7. Получение 0,0-диэтил-S Д-(гидроксиамино)изoпpoпилJтиофосфата. В условиях опыта примера 5 из 1,70 г (0,01 г-моль) , О, О.-диэтил-тир фосфорной кислоты и 0,73 г (0,01 г-моль) аЦетоноксима в 5 мл сухого эфира получают 2,2 г (90%) целевого соединения с ni 1,4830, d/ 1,1616. Найдено, %: С 34,48; Н 7,35; Р 12,78. . СуНдв N0 PS. Вычислено, %: С 34,56; Н 7,41; Р 12,76. р - 61 м.д. ИКС (), см ):. 640 (), 980, 1070 (РОС), 1180, 1160 (POCzHi), 1520 (tfNH), 2300-2800 .(ширбкая с несколькими подмаксимумами, NH), 3220 (широкая, ОН). При использовании предлагаемого Способа получения обеспечивается в можность синтеза О,О-дйалкил-S (о)-fl-(гидроксиамино)алкил}тио(дитио фосфатов и их аналогов с выходом 75-96%,.расширяющих ассортимент пр изводных кислот тетракоординирован ного фосфора, а также простота технологии .способа. Способ осуществля ется в одну стадию, при этом нет необходимости использования повыше ных температур. Очистка целевых пр дуктов осуществляется известными приемами. В качестве исходных веще .используются доступные соединения. Формула изобретения 1.Способ получения производных l-(гидроксиамино)алкил фосфатов общей формулы (1) (H e-NHOH PfSlR R алкоксил или фенил; и R одинаковые илиразные и обозначают алкил или R + R - циклоалкил; X - кислородили сера, заключающийся в том, что неполные эфиры тиокйслот фосфора общей формулы R.jPXSH, где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с оксимами общей формулы , где R/ и R имеют вышеуказанные значения при температуре . 2.Способ по П.1, отличающийся тем, что процесс проводят в среде органического растворителя. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.N.Kreutzkamps, К.Stork. Synthese am Inosubstituierteг Phosphinoxyde. Naturwlssenschafter, Berlin, 1960, 47, 497. . 2.Донарума Л.Г., Хельдт В.З. Органические реакции. Сб.Я . М., Мир, 1965, с.5.