Способ получения 2-(6-карбалкоксигек-Сил) циКлОпЕНТЕН-2-OHOB-1 Советский патент 1981 года по МПК C07C49/46 C07C45/00 

I

Изобретение относится к способу получения 2-(6-карбалкоксигексил)циклопентен-2-oHOB-l общей формулы 1

О

(

где R - метил, этил и Н -бутил.

2-(б-карбалкоксигексил) циклопентек-2-оны-1 являются важными полупродукт(а- ми для получения синтетических простагландинов, которые в прслецнее время приобрели практическое значение как новый класс физиологически активных, соёаи- нений.

Известен способ получения 2-(6 -карбалкоксигексил) цикл опентеН 2-она-1 путем бромирования 2-(б-карбметоксИгексил)циклопентанона-1 бромом в этиленгликоле . В реакции образуется ряд изомерных бромкеталей, которые дегидробромируют гидроокисью натрия в метаноле с последующим превращением каталей в ненасыщенный кетой обшей формулы

(lOf). Выход целевого продукта не более 40% от теории {l.

Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта.

Известен способ получения 2-(б-кар- балкоксигексил) циклопентен-2-она-1 путем превращения 2-(6 -карбэтоксигек- сил)циклопентанона-1 в .1-ацетокси-2- -(6 -карбэтоксигексил)циклопентен-1, которыА бррмируют элементарным бромом и дегидробромируют в диметилформамиде (ДМФА). Образующиеся при дегицробромировании изомерные продукты превращают в 2-(6 -карбэток- сигексил)циклопентен-2-он-1 кипячением 18 ч в этаноле в присутствии h -толуол- сульфокислоты. Полученный продукт содержит 2-( б -карбэтоксигексил)циклопентанон-1, который удаляют обработкой л-карбоксифенилгидразином в растворе этанола в течение 19ч 2j.

Недостатком известного способа является многостадийность и длительность проведения процесса. 380 Известны способы получения 2-(б карбалкоксигексил)циклопенген-2-онов-1 путем бромирования кетонной формы, 2(б -карбалкоксигексил)циклопенганонов. В качестве бромируюшего агента применяют ацетилбромиа с гетраацетатом свинца в дихлорметане при 0-10°С. Дегиаробромнрование проводят диметиланилином, тркэтиламином или термическим путем. Выход соединений общей формулы (1 а, б) 40-50% от теории 4. Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта. Известен способ получения 2-(б-кар балКоксигексил)циклопеитен-2-онов-1 путем бромирования 2-(в -карбалкоксигексил)циклопенганонов-1 с использованием бромид-пербромиц пиридиния в инерт ном органическом растворителе. Выход целевого продукта общей форму лы 1 54-71% 5. Недостатком известного способа является невысокий выход целевого продукта. Наиболее близким решением поставлен ной технический задачи является способ получения 2-6 -(карбэтоксигексил)циклопентен-2-она-1 путем бромирования 2-( 6-карбэтоксигексил)циклопентанонафенилтриметиламмоний пербромидом в .растворе тетрагидрофурана при комнатной температуре. После соответствующей .обработки реакционную смесь дегидроброми руют коллидином при 150°С в течение 5 мин. Конечный продукт выделяют хро- .матографировайием на силикагеле. Выход .2-( б -карбэтоксигексил.)циклопентеч-2-она-1 общей формулы (16) 52%. Феяилтриметиламмоний пербромид синтезЬруют в две, стадии: метилированием ди метиланилина диметилсульфатом получают фенилтриметиламмоний метаод льфат, который при обработке бромом образует пербромид. Пербромиц очищают 1-3-крат ной кристаллизацией . ( - (По-в)-0-( (I где R бНу (а)} « Однако практическое применение изестных методов получения 2-( б-карбалоксигексил)циклопентен-2-она-1 ограни-, ивает трудоемкость и aл fтeльнocть проесса, а также сравнительно низкие и лохо воспроизводимые выходы конечного родукта, применяются трудно доступные ромирующие агенты, синтез которых требует ополни тельных а а трат времени и химикатов. Цель изобретения - упрощение процеса и повышение выхода целевого продукта. Поставленная цель достигается тем, что 2-( 6 -карбалкоксигексил)циклопентен-2-оны-1 общей формулы 1. О jV-rcr// -COOR где R - метил, этил или ц -бутил, получают бромированием 2-( 6 -карбалкоксигексил)циклопентанонов-1 и .последующим дегидробромированием полученного 2-бромзамещенного 2-( 6 -карбалкок- сигексил)цИ:клопентанонов-1, а отличительной особенностью является проведение бромирования N -бромсукцинимидом в среде четыреххлористого углерода при кипении, а дегидробромирование 2-бромзамещенного 2-( б -карбалкоксигексил) циклопентанона-1 и изомеризацию обра- , .зукэщегося побочного 2-( 6 -карбалкокскгексилицен)циклопентанона-1 осуществлй.ют. кипячением реакционной смеси с диметилформамидом и соответствующим абсолютным спиртом. Процесс бромироэания осуществляют в присутствии каталитических количеств азодиизобутиронитрила. Процесс изомеризации 2-( б-карбалкоксигексилиден)циклопентанона-1 проводят в присутствии каталитических количеств vn -толуолсульфокислоты. В способе используют известную последовательность реакций бромирования-дегидробромирования с применением доступных бромирующих и дегидробромирующихагентов О СНз .(CHLCOOK HCON -jKOH (СН) COOR J (Sc,g 9 (

По ripeanai-fieMOMy способу 2-{ 6 -карбалкоксигексил) цикло 1ентен-2-оны-1 получают в одну технологическую стацию бромированием 2-( б -карбалкоксигексил)циклопентанонов-1 бромсукцинимйдом ( NBS ) при кипячении в СС. Присутствие в реакционной смеси каталитических количеств инициатора свободнора- дикальнык реакций азоцииаобутиронитрила значительно сокращает время реакции (до 10 мин). Бромированные соединения (Ш а-в) в чистом виде не выделяются. После отделения образующегося в реакции бромирования сукцинимида, дегидробромирование 2-бромпроизводнык проводят прибавлением непосредственно к реакционному раствору смеси дегидробромируюшйх агентов -ДМФА и соответствующего абсолютного спирта, и кипячением в течение 2 ч (пример 1). При этом одновременно с дегидробромированием происходит превращение в 2-( 6 -карбалкоксигексил) циклопентен-2-оны-1 изомерных 2-{ 6 -карбалкоксигексилиден)циклопентанонов-1, которые образуются наряду с (1 а-в) при дегидробромировании бромпродукта (Ш а-в). Образующийся во время дегид- робромйрования бромистый водород служит в этом случае катализатором изомеризации (1У 1).

Другим вариантом получения (1 а-) из (Ш а-в) является цегидробромирование 2-бромпродукта в растворе СС 8 в присутствии только одного ДМФА, который прибавляют прямо к реакционному раствору бромирования (пример 2). По данным ГЖХ и ТСХ продукт дегидро-. бромирования содержит наряду с 2-(6-карбалкоксигексил) цикл опентен-2-оном-1 3-10% изомерного 2-(6 -чсарбалкоксигексилиден)циклопентанона-1 (1У а-в). Для получения индивидуального целевого продукта проводят изомеризацию отдельно кипячением сырой смеси 1+1У в соответствующем .абсолютном спирте, в присутствии каталитических количеств. h -толуолсульфокислоты.

в чистом виде 2-(6 -карбалкоксигек- сил)циклопенген-2-оны-1 выделяют перегонкой в вакууме. Выходы составляют .

50-87% на исходный насыщенный аналог. Преимущества предлагаемого способа

его простота, применение дешевого и доступного сырья (бромирующего агента и растворителей), а также довольно высокие выходы целевого продукта. Кроме того, образующийся в реакции бромирова- ния насыщенного кегона N -бромсукцинй.МИДОМ, сукнииимид после его бромирова- ния повторно исаоль. в реакции.

Пример 1. Получение 2-(б-карбэтоксигексил)циклопентен-2-она.-1;

К раствору 24,0 г (0,1 моль) 2-(б-карбатоксигексил)циклопентанона-1 (П 5 ) в IOO мл ССб прибавляют 22,2 г (0,125 моль)М&5 и кипятят при перемешивании в течение 2 ч. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии на пластинках iciufobB системе

бензол : эфир (9:1), опрыскивают раствором ванилина (3 г ванилина растворяют в 100 мл этанола и прибавляют 1 мл О ) и выдерживают 3-5 мин при 120-130 С. Кипячение продолжают до

полного исчезновения бурого пятна исходного соединения (0,4). ft. 2-бромпроизводного (Ш б) 0,61, коричневое пятно. Выпавший осадок фильтруют, промывают 15 мл ССС. Получают 12 г сукцинимида.

К фильтрату прибавляют 25 мл ДМФА и 150 мл абсолютного этанола. Раствор кипятят на водяной бяне 1,5-2 ч. За ходом дегидробромирования и изомеризации следят методом ТСХ. В упомянутых условиях хроматографирования R для (1У б) 0,29, ярко-красное пятно, для целевого продукта (1 б) Й О,27, оранжевое пятно. По окончании изомеризации к раствору прибавляют 5 г активного угля, выдерживают 10 мин и фильтруют. После охлаждения к фильтрату прибавляют 200 мл воды. Органический слой отделяют, промывают воцой (IxlOO мл) сушат над безводным . или MqjSO.. Растворитель упаривают в вакууме водоструйного насоса при температуре бани не выше 40-45 С. Остаток перегоняют в вакууме. Т. кип. 135-14О С/1 мм рт. ст. Выход 2-( 6-карбэтоксигексил)циклопентен-2-она-1

20,6 г (87% оттеории) с 9 7-100% содержанием основного вещества (по данным ГЖХ).

Пример 2. Получение 2-(б -карбэгоксигексил)циклопентен-2-она-1. V К .раствору 24,0 г (О,1 моль) 2-(б-карбэтоксигексил)циклопентанона-1 (П б) в 1ОО мл ССС. прибавляют 22,5 г (0,125 моль) N&5 , 0,2 г азодиизобутиронитрила и кипятят в течение 1О мин. Полноту бромирования проверяюг методом ТСХ ( R соединений с

, Cj-jHg и ) практически совпадают) . Реакционную смесь охлаждают, отделяют сукцинимид, промывая его 15мл

ссе.

К фильтрату прибавляют 2О мл ДМФА, нагревают до 45-50 С и выдерживают 10 мин. Ход дегидробромировпния контролируют методом ТСХ. К раствору после охлаждения прибавляют 1 Л О мл воды, от- деляюг органический слой, промывают его водой (2 X 100 мл) и сушаг над беавоцньгм N . или . Растворитель упариваюрр в вакууме при температуре бани не выше . К остагку прибавляют 110 M;I соответствую щего абсолютного спирта, 2 г п -толуолсульфокислоты и кипятят около 5 ч. За ходом изомеризации следят методом TGX. После завершения изомеризации к раствору приливают 150 мл воды и отгоняют спирт. К остатку прибавляют насыщенней раствор N аНСО ( 30мл и экстрагируют эфиром (3 х 10О мл). Эфирный раствор сушат безводным MqjpD после чего эфир упаривают в вакууме . водоструйного насоса. Остаток растворя ют в смеси бензол: эфир (5:1) и фильтруют через колонку с 120 г П степени активности. Элюируют 40О мл раствора бензол :эфнр (5:1). Растворитет ь упаривают, остаток перегоняют в вакууме Выход 19 г (80%). Т, кип. 135140 с/1 мм. ИК: 1638, 1715, 1740 см, 0 - 1,2740. Литео. ратурные данные: Т. кип. ,О5 ЙК: 1635 1720, 1745 . Примеры 3-4. Аналогично пр меру 2 получают: 1)2-( 6 -карбмегок;сигексил)цикло- пентен-2-он 1 (1 а): Т. кип. 127- ; ,135/1 мм. Выход 51%, ИК: 1635, 1715, 174О . .ЗЭ -1,4784. Литературные данные : Т. кип. 117120°С/О,8 мм, ИК: 1640, 1720, 1750 см, п - 1,4695. . f. 2)2-(6 -кapббyтoкcигeкcил)циклoп тeн-2-oн-l (1 в). Т. кип. 150-165Ч: /Л. мм. Выход 50%. С 7О,1; Н 9,5. Найдено, %: 6 i: С 72,1; Н 9,8. Вычислено, 1715, . ИК: 1638, Формул а изобретени .1. Способ получения 2-(6-«арбал коксигексил)циклопентен-2-онов-1 общ формулы 1. r-( 2 R - метил, ЭТИЛ или и -бутил, бромированием 2-( 6 -карбалкокснгексил) цнклопентанонов-1 и последующим дегидробромированнем полученного 2-бромзамещенного 2-(6 -карбалкоксигексил)циклопентанонов-1, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта,, бромирование проводят N -бромсукциннмидом в среде четырехх;шристого углерода при кипении, а дегидробррмиро- вание 2-бромзаме.щенного 2-(6-карбалкоксигексил)циклопентанона-1 и изомеризацию образующегося побочного 2-(б-карбалкоксигексилицен)циклопентанони-1 осуществляют кипячением реакционной смеси с диметилформамидом и соответствующим абсолютным спиртом. 2.Способ по п. 1, отличаю-, щ и и с я тем, что процесс бромирования осуществляют в присутствии каталитических количеств, азодиизобутиронит- рила. 3,Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс изомеризации 2-(6-карбалкоксигексилиден)циклопентанона-1 проводят в присутствии каталитических количеств . И -толуолсульфокислоты. Источники информации, принятые ВО внимание при экспа1ртизе 1. NoVaitjL.SzantcKv.C, SVM-thesig, 1973, p. 353. 2; ПатентСША N 3835179, кл. 260-468, опублик. 197.6. 3.Патент ФРГ N 2232349, . 12 25/00, опублик. 1974. 4.Патент Франции № 2309503, . С О7 С 49/46, опублик. 1976. 5.Патент США М 4О39563, кл. 26О-41О.9, опублик., 1977. 6. o.Attoinaisi, G., ь.сас e-IOt-i, (а, ROSini , G«Z.Z. 1973, ЮЗ,.p. 31.(прототип). 7,3).V6re.6ir(aer, t., сце«1.. 1919, 52, p. 283.