солью органической кислоты в метаноле, выделяют кристаллизованную соль натрия формулы Т Б виде метанольного сольвата, который при необходимости переводят в продукт формулы I, не содержащий метанола, а затем гидратируют полученный продукт или его метанольный сольват.
Предпочтительно употребляют соль, выбираемую в группе, состоящей из уксуснокислого натрия, соли натрия 2-этилгексановой кислоты и соли натрия диэтилуксусной кислоты, предпочтительно уксуснокислый натрий.
Метанольный сольват, получаемый на первой стадии, превращают в продукт, не содержащий метанол, при помощи сушки, например при 30-50-С в вакууме Таким образом, полученные кристаллы являются гигроскопическими. Получаемый продукт в виде метанольного сольвата или продукт, не содержащий метанол,, переводят в егостабильную форму путем гидратации. Гидратацию проводят либо выдерживая продукт на воздухе или в другой среде, как азот, при .высоком влагосодержании этих сред, либо Метанольный сольват или продукт, который не содержит метанола, суспендируют в органическом растворителе, смеишваюцемся с водой и содержащем 1-10% воды. Этим растворителем может быть кетон, такой как ацетон, или спирт, такой как, например, этанол, н-пропанол, .изопропанол или трет-бутанол.
По предпочтительному варианту соль натрия суспендируют в этаноле, содержащем около 1-10% воды, и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10-30. ч. ,
Таким образом, метанольный сольват а также и соединение, больше не содержащее метанола, превращаются в кристаллическую стабильную фазу, называемую формой О. Влагосодержание кристаллической формы D зависит от влажности среды и достигает 15% без изменения кристаллической структуры. При помощи сушки в вакууме при комнатно температуре влагосодержание может ёыть понижено до предпочтительной области от 3 до 6%.
Предпочтительный вариант предлагаемого способа заключается в том, что кислоту общей формулы Т в несольватированной форме, в форме гидрата, в виде сольвата с этанолом или муравьиной кислотой или в виде смеси гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают действию соли натрия органической кислоты в метаноле, затем вьщеляют полученный кристаллический метанольный сольват соли натрия, суспендируют его в смешивакацемся с водой растворителе, содержгицем малое количество .воды, оставляют в суспензии, а затем выделяют целевую кристаллическую форму 0. Согласно этому варианту соль натрия
органической кислоты выбирают из группы, содержащей уксуснокислый натрий, соль натрия диэтилуксусной кислоты и соль натрия этилгексановой кислоты, а в качестве растворителя, , содержащего мгшое количество воды, в котором суспендируют метанольный сольват для получения кристаллической формы D,используют этанол, содержащий 1-10% воды.
.. Условия выполнения способов позволяют производить стерильные операции.
Как и другие формы соли натрия 3-ацетоксиметил-7-С2-( 2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, форма, называемая формой D, обладает очень хорошей активностью с одной стороны на грамположительные микробы, такие какстафилококки, стрептококки и, в частности, на сопротивляющиеся пенициллину стаQ филоккоки и с другой стороны на грамотрицательные микробы, в частности на палочковидные микробы Клебсиелла, Протеус и Салмонелла. Гидратированная кристаллическая форма натриевой соли
C 3-ацетоксиметил-7- 2- (2-амино-4-тиазо- лил)-2-метоксииминоацетамидоЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, характеризуется порошковой рентгенограммой, представленной ниже. Рентгено-дифракционный спектр снят с использованием источника излучения меди при длине волны 1,54 А.
Результаты представлены в таблице.
Расстояния плоскости
Относительная инрешетки d (А) тенсивность линий ( I / 1 )
Продолжение таблицы
Пример 1. Кристаллизированная в виде формы D соль натрия 3-ацетоксиметил-7-| 2-( 2-амино-4-триаэолИл)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты,син-изомер.
Отадия А - кристаллизованный метанольный сольват соли натрия 3-аЦетоксиметил-7-С2-(2-амино-4-тиазолил)-2-мeтoкcииминoaцeтaмидo цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
В 12 л чистого безводного метанола вводят 432 г безводного уксуснокислого натрия. После растворейия прибавляют за один раз 3000 г 3-ацетоксиметил-7-С2- (2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоЗ и,еф- 3 -ем-4 -карбоновой кислоты, син-изомера, содержащей 5% этанола и 0,9% воды. Перемешивают в атмосфере азота при 18-20°С и по истечении 5 мин получают почти полный растЕор. Этот раствор отправляют в реактор под давлением азота 1,5-2 бар.
К выдерживаемому при 15-20°с раствору при очень сильном перемешивании и в атмосфере азота за один раз прибавляют при 18-20°С 864 г безводного уксуснокислого натрия в 4,5 л метанола. Получают прозрачный раствор, который выдерживают в атмосфере азота при перемешивании и при 18-20с. Затем отбирают 10 мл реакционного раствора, затравляют кристаллизацию соскабливанием и таким образом полученную суспензию заново вводят в среду. Кристаллизация начинается по истечении 5 мин. Выдерживают 4 ч при 18-20 0 в атмосфере азота при быстром перемешивании. Кристаллизация постепенно увеличивается. Суспензию затем охлаждают до , а далее перемещивают 2 ч, переливают и отсасывгиот. Промывают сгущением 3 раза с 1 л чистого безводного метанолапри О-2®С а затем 1 раз с 1,5 л. Сушат около 48 ч при 20-22 С в вакууме и получают 2630 г целевого продукта,%:
(по Фишеру)1
Метанол хроматографическип в паровой фазе8
Полученный продукт просеивают для гомогенизации.
Стадия Б - кристаллизованная в виде формы О соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
100 г полученного в предыдущей
0 стадии просеянного продукта вводят в 800 мл этанола, содержащего 5 воды. Переманивают 15-20 ч при 20 + . Отсасывают, промывают с 100 мл этанола, содержащего 5% воды, сушат в
5 вакууме в сушильном шкафу при 20-25 С и получают 99 г целевого продукта (вес без поправки,%):
Н„05,3
ЕтОН 0,2
0
МеОНvO,2
Этот продукт имеет приведенный в описании спектр дифракции рентгеновских лучей.
Пример 2. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия -З-ацетокси5метил-7- 2- (2-амино-4-тиа;юлил )-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-еМ-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
При при перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к растDвору 6 г уксуснокислого натрия в 20 мл воды, и продолжая перемешивание, вводят 25 г этанольного сольвата З-ацетоксиметил-7- 2(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо }5-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера. Кислота переходит в раствор, который охлаждают до . При перемешивании прибавляют по каплям 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления
0 активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до . Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже. Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечении 16 ч. ПЬлучен5ный продукт спервапромывают при помощи смеси вода-этайол в отношении 1:7, затем этанолом и наконец эфиром.
Полученные бесцветные кристаллы
0 сушат в глубоком вакууме.
(по Фишеру) 4,8%
Спектр дифракции подтверждает, что получена форма D.
Примерз, Кристаллизованная
5 в виде формы О соль натрия З ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер. Употребляют тот же прием, как и в примеОре 2, но с той разницей, что берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты, вместо уксуснокислого натрия. Действуя в точно одинаковых условиях получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в вазелино5
OM масле подтверждает получение табильной формы D.
П р и м е р 4 Кристаллиэовакная в виде формы О соль натрия 3-ацетоксиeтия 7- 2-t2-aминo-4-тиaзoлил)-2-метоксииминоаиетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
5,01 г этанольного сольаата 3-ацетоксяметил 7-(2- {2 амино-4-тиазолил) - 2-метоксийминоацетг1Мидо цеф- 3-ем- 4-карбоновой КИСЛО5И, син-изомера, приавляют к раст вору 2 # 2 г диэ тялаце тата натрия в смеси 4 мя.вбды и 20 мл 98%-кого этанола. Кисшрта полностью раствс яетея. К реакцйониой смеси пр1ибавлйют 0,5 г активироаанного угля, перемешивают 5 мин и отфйльч:ро вывают, фильтрат перемешивают при комнатной температуре, и кристаллизация начинается самопроизвольно спустя ч. Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы вьщеляют, промывают сперва смесью этанола и воды в отношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.
Получают соль натрия в виде формы D.
Пример 5. Кристаллизованная в виде формы D соль натрия. 3-ацетоксиметил-7- 2- С2-амино-4-тиаэолил) -2-ме.ток сними ноацет амид оЗ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.
4,55 г 3-ацетоксиметил-7- 2-(,2-clминo-4-тиaзoлил) -2-метокси миноацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-,13омера, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по. каплям 10 мл 98%-ногоэтанола, и фильтруют. К таким образом полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной температуре и при перемешивании. Затем даиэт выкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, то бесцветные кристаллы выделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и С5паат.
Спекур дифракции рентгеновских лучей докладывают идентичность полученной соли натрия с сйлью примера 1.
Пример б. Кристаллизованная в ЕИ.це форма D соль, натрия 3-ацетокснмвтил-7- 2- (,2-шлино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо цеф-3 -ем 4-карбоновой кисло1 з, син-иэомер.
15 г 3-ацетоксймет11п-7-С2-(2-а дано-4-тиазолия)-2-метоксииминоацетамидс|. цеф-3-ем-4-карбоно8рй1 , синifaew a, вводят и растворяют при 15с в растворе 5 г уксуснокислого натрия в 100 МП метанола. Прибавляют 3 г активированного угля к раствору, а затем фильтруют и нагревают до .
Кристаллы метанольного сольвата сопи натрия 3-ацетоксиметил-7-С2-(.2-амино-4-тиазолил)-2-метоксийминоацетамидо цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоМер, выделяют. хЭти кристаллы и кристаллы, полученные в стадии А примера 1, идентичны между собой.
Часть таким образом полученных кристаллов сушат в глубоком вакууме. Метанол удаляется, и не содержащие метанола кристаллы выдерживают в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Полученные бесцветные кристаллы сушат при комнатной температуре в вакууме.
Таким образом, полученные кристаллы содержат 5,2% воды (по методу Фишера). , .
Спектр дифракции рентгеновских лучей подтверждает идентичность с пропродуктом, полученным в примере 1.
Другую часть кристаллов выдерживают без какой-либо предварительной обработки в течение одной ночи в атмосфере, насыщенной водяным паром. Кристаллы выделяют и сушат два часа в вакууме при комнатной температуре.
Метод Фишера указывает на присутствие 4,9% воды. Спектр дифракции рентгеновских лучей доказывает идентичность с полученным в примере 1 продуктом.
Формула изобретения
Способ получения гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- | 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-мeтoкcииминoaцeтaмидpJ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомера, формулы Т
г N
- tJlfO-(ен. COjHo
отличающийся тем, что, с целью получения цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имеющей повышенную стабильность и слабую гидроАильность, 3-ацетоксиМетил-7-| 2- (2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидсЗ цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, эт 1Нольны.й сольват, муравьинокислый сЬльват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата подвергают взаимодействию в среде метанола с натриевой солью органической кислоты, выбранной из группы, состоящей из ацетата натрия, этилгексаноата натрия и диэтилацетата натрия, образующийся кристсшлический метанольный сольват натриевой соли форянулы Т отделяют и в случае необходимости переводят в
9 852175.10
кристаллическую иатриевую соль, неИсточники информации,
ордаркащую метанола, и гидратируютпринятые во внимание прн экспертиза
или кристгшлическую натриевую соль,.
не содержащую метанола, или непосред-1. Патент СССР по заявке
ственно кристаллический метанольный 2439518/23-04, кл. С 07 О 501/60,
сопьват натриевой сопи. с 1976.
