Способ получения 2-(6 @ -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-она Советский патент 1991 года по МПК C07C45/67 C07C49/597 

Изобретение отйосится к области органической химии и касается, в частности, способа получения 2(6- -карбоксигексил)-циклопент-2-ен- --

-она формулы I

О

ССНг бСООН

кот6рь1Й является полупродуктом, в синтезЁ простагландиновых препаратов,

О

.

10

обладающих широким спектром биологического- действия.

Целью данного изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Предлагаемый способ получения 2- {6 -карбоксигексил) -циклопент-2- -eft-1-она является принципиально новым способом получения простагланди- нового синтона. Он осуществляется по следующей схеме;

иНг02,СНзОН

1о

Г1 -5НГСШСН2)СООН,(ГН 1 рппи

Q-tCH,)5CooH

IV

о

6

IVOR V

где R - Н, Аг.

в -качестве перекисных инициаторов используют перекись трет-бутила или гидроперекись трет-бутила в общепринятых для инициатора количествах, например 0,08- моль на 1 моль непредель- йрЙ .кислоты. Синтез, гекс-5-еновой кислоты впервые осуществлен, минуя стадию выделения взрывоопасного пер- оксида, что достигается за счет непосредственной подачи метанольного раствора-перекиси водорода и цикло- гексанона в реакционный аппарат, в котором находится водный раствор сульфатов железа и меди. Благодаря этому удается упростить аппаратурное оформление процесса и обеспечить его взрывобезопасность. В синтезе может быть использована любая перекись водорода, однако целесообразнее ис- рользовать товарную пергидроль. Выход гекс-5-еновой кислоты составляет v70% на исходный циклогекс.анон. Водные растворы сульфатов меди и железа nocjje регенерации возвраша)от в цикл.

Существенном отличием предлагаемого способа получения 2-(б -карбокси- гексил.)-циклопент-2-ен t -она является использование лроизвол-яь1х циклогекса- Moka, а не диклоп .мчтан она, как это бьЬто принято рпиее. Такой пру1нииГ-И5Co

IV

0

5

0

5

0

5

алЬно -навый -дход к синтезу I возможен благодаря разработке-простого и эффективного метода -получения IV путем свободнорадикального присоединет ния гекс-5-еновой кислоты к циклогек- санону. Дпя повышения выхода IV целесообразно использовать избыток циклогексанона, поэтому реакцию проводят -при молярном соотношении гекс- 5-еновая кислота циклогексанон 1:3-8, Использование меньших количеств циклогексанона приводит к снижению выхода IV за счет олигомеризации исходной гекс-5-еновой кислоты, а применение более восьмикратного избытка циклогексанона существенно не сказывается на выходе IV и нецелесообразно, поскольку вызывает дополнительные трудности, связанные с необходимостью перегонки больших количеств циклогексанона. Продукт IV вьще;лЯют .перегонкой. Выход IV составляет/- 70-75% на прореагировавиуго гекс-5-еновую ки-. слоту, или А9-52% на исходный циклогексанон. Непрореагировавщую гекс-5- -еновую кислоту и циклогексанон возвращают в цикл.

2-(5 -Карбоксипентил)-циклогекса- нон окисляют по Байеру-Виллигеру над- серной кислотой (K,S,jOg-H SO) и после экстракции этилацет.атом и отгон3133Д

ки растворителя выделяют 6-оксидоде- кан-1,1 2-диовуто кислоту с выходом 93%, Эта же реакция может быть осуществлена JC применением в качестве окислителя смеси перекиси водорода, уксусной кислоты и серной кислот. Преимущество данного метода окисления заключается в том, что образующаяся оксикислота V в смеси с ее ацетатом (молярное соотношение 1:1) без предварительной очистки может быть подвергнута циклодегидратации в целевой синтон I. Выход I составляет по данным ГЖХ А5%. Таким образом, суммарный выход 2-(б -карбЬксигек- сил)-циклопент-2-ен-1-она на исходный циклогексанон составляет 21-22%,

Пример 1, Смешивают 196,0 г циклогексанона (2 моль), 200 мл метанола и 122,0 мл 2 %-ной HjOj (1 моль) при комнатной температуре и полученную смесь добавляют в течение I ч в реактор синтеза гекс-5-еновой кислоты, в котором находится раствор 278,0 г ,jO и 250 г CuSO xJHjO в 1,8 л воды. После окончания реакции смесь подкисляют 2 н, Н 50 до рН- 2 и перемешивают еще 1 ч. Органические продукты экстрагируют хлористым метиленом ( мл), полученный экстракт перегоняют и выделяют 103,0 г циклогексанона т,кип. 48-50°С 14 мм рт.ст, и 76,0 г гекс-5-еновой кислоты т.кип, 98-10() С (14 мм рт.ст.). Выход 70%

на прореагировавший циклогексанон.

г гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогексанона (0,5 моль) и 6,0 г перекиси

рет-бутила (0,04 моль) добавляют в течение 4 ч к 343 г циклогексанона (3,5 моль), нагретому до температуры 150°С, и перемешивают при этой т.емпературе еще 1 ч (молярное соотношение гекс-5-еновая кислота - циклогексанон 1:8). Реакционную смесь

охлаждают и выделяют перегонкой 359 г ци1спогексанона т.кип, 50°С (14 мм рт.ст.); 22,0 г гекс-3-еновой кислоты, т.кип. 98-100°С 14 мм рт.ст. и 49эО г 2-(5 -карбоксипентил)-цикло- гексанона; т.кип. 47-149°С (0,Г,мм рт.ст.) .Выход 75% на прореагировавшую кислоту.

К 230 1 55%-ной при 5-10°С перемешивании в течение 30 мин приавляют 125,3 г KjHjOj и 187 мл воды. полученной суспензии при 15°С доавляют 49,0 г (0,23 моль) 2-(5

4

-карбоксипентил)-циклогексанона, перемешивают 1 ч при 40-45 0 и еще 1,5 ч при 25 С до полного исчезновения исходного продукта (по данным тонкослойной хроматографии или ГЖХ) и реакционную смесь выливают в 300 мл воды при 0 С, а затем экстрагируют этилацетатом ( мл), органический слой промывают водой, сушат MgSO,, отгоняют растворитель и выделяют 52,9 г желтого густого масла 6-окси- додекан-,12-диовой кислоты. Выход 93%. Суммарный выход 6-оксидодекан-I,12-диовой кислоты составляет 49% на исходный циклогексанон.

Смесь 243,0 г (1,7 моль) и 122 мл 85%-ной HjPO (207 г, 1,8 моль) нагревают при 120-140°С 6 ч. К полученной полифосфорной кислоте добавляют 45,0 г (0,18 моль) 6-оксидодекан- -1,12-диовой кислоты при 25°С, реакционную смесь помещают в водяную баню, нагретую до , перемешивают

45 мин и выливают на 450 г льда. Экстрагируют этилацетатом (2150 мл), органический слой промывают водой, сушат MgSO и отгоняют этилацетат. Остаток перегоняют, выделяя фракцию с т.кип. 150-165°С (0,08 мм рт.ст.). Получают 24,6 г вещества в виде густой красно-желтой жидкости с содержанием целевого продукта 2-(б -карбок- сигексил)-циклопе.нт-2-ен-1-она 17,2 г (по данным ГЖХ). С- ммарный выход 2-(б -карбоксигексил)-циклопент-2-еН- -1-она (l) составляет 22% на исходный циклогексанон. Для получения целевого продукта высокой степени чистоты полученную жидкость растворяют в 15 мл ацетона и оставляют на 12 ч при температуре -30 С. Выпавшие крис- таллы отфильтровывают на фильтре, охлаждаемом сухим льдом и промывают охлажденным ацетоном. Выделяют 9,5 г

2-(6 -карбоксигекснл)-циклопент-2- -ен-1 она высокой степени чистоты, т.пл. 39-40°С. Данные УФ-, ИК-, ПНР-, и масс-спектров идентичны данным заведомого образца.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 57,0 г гекс-5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек- санона (0,5 моль) н 6,0 г перекиси трет-бутила (0,04 моль) добавляют в

течение 6 ч к 196.г циклогексанона (2 моль), нагретому до 130°С и пере- мешивают при этой температуре еще 1 ч. Молярное соотношение гекс-5-ено- вая кислота,- циклогексанон 1:5. Вы

деляют 2-(5 -карбоксипентил)-цикло- гексанон .с выходом 76%, Далее как в примере 1. Выход 2(б -карбоксигек- сип)-циклопент-2 ен-1-она 21%,

При и е-р 3, Аналогично примеру I 57,0 г гекс 5-еновой кислоты (0,5 моль) в смеси с 49,0 г циклогек- санона (0,5 моль) и 6,0 г t TOponepe- кйси tpeT-бутила (0,07 моль) добавляют в течение 5 ч к 98 г циклогексано- на (1 моль) нагретому до и пере нашивают при этой температуре еще 1 ч (молярное (Соотношение гекс-5- -еновая кислота - циклогексанон i;3) Далее как в примере 1. Выход 2-(6 - -карбоксигексил)-циклопент-2-ен-1- -она 20%..

Обоснование заявленных интервал.ов (сравнительные примеры),

П р и и е р 4, Как в примере 1, .но молярное соотношение гекс-5-еновая кислота - циклогексанон 1:2, Выход 2-(6 -карбоксигексил)-циклопент-2 -ен 1-она 6%,

П р и м е р 5, Аналогично.примеру 1 но циклизацию под действием полифосфорной кислоты проводят при . Выход.целевого продукта составляет 19%.

П р и м е р 6, Как в примере 1„ но циклизацию Проводят при 110°С, что приводит к целевому продукту I с выходом 18%.

П- р и м е р 7, Аналогично примеру , но вьщеление целевого продукта после перегонки проводят кристаллизацией из ацетона при -10°С, Выход 2-(б -карбоксигексил)-цнклопент-2 ен- -1-она составляет 17%,

Пример 8, Как в примере 1,

НО кристаллизацию проводят при , Выход целевого продукта 21%,

Применение более восьмикратного избытка циклогексанона по отношению к гекс-5-еновой ки 1лоте существенно не сказывается на выходе целевого продукта и не целесообразноs поскольку приводит к перерасходу циклогекса- нона я вызывает дополнительные трудс применением окисления производного циклоалканона по реакции Байера-Вил- лигера и циклизаций под действием по лифосфорной кислоты при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повьш1ения выхода целевого продукта и упрощения процесса циклогек-. санон окисляют перекисью водорода при температуре окружающей среды, с следующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа о вьщелением 5-гексеновой кислоты, которую в смеси с циклогексаноном при молярном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет-бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150°С, 5 полученный при этом .2-(5 -карбокси- пентш1)-циклогексанон окисляют по реакции Байера-Виллигера с последующим выделением образовавшейся б-оксидодекан-1S12-диовой кислоты и цик ности, связанные с необходимостью пе- 5С лизацией ее под действием полифос- больших количеств циклогек- форной кислоты при 85-110 С и получен- с анона,.ный целевой продукт после перегонки

Проведение реакции присоединения вьщеляют кристаллизацией из ацетона гекс-5-еиовой кислоты к циклогексамо- при температуре, от -10 до ,

ВНЮШИ Заказ 2560

Тираж 268

Подписно

Произв.-полигр, пр-тие, с. Ужгород, уп/П зоектная,

ну в присутствии каталитических , количеств перекиси трет-бутила или гидроперекиси трет-бутила осуществляют в температурном интервале 120- поскольку при температуре больше начинает кипеть реакционная смесь, а при температуре ниже 120 С используемые перекиси в данных условиях не инициируют реакцию присоединения .

Получение 2-(б -карбоксигексил - -циклопент-2-ен-1-она по данному способу позволяет увеличить выход целевого продукта до 22% (прототип 12%), а также значительно упростить процесс за счет сокращения числа стадий (на шесть стадий) и использовать в качает - ве исходного соединения широкодоступного и дешевого циклогексанона.

Формула изобретения

Способ получения 2-(б -карбоксигек сил)-циклопент 2-ен-1-она формулы I

О

А,ССНг1бС02Н .

30

35

с применением окисления производного циклоалканона по реакции Байера-Вил- лигера и циклизаций под действием по лифосфорной кислоты при нагревании, отличающийся тем, что, с целью повьш1ения выхода целевого продукта и упрощения процесса циклогек-. санон окисляют перекисью водорода при температуре окружающей среды, с следующей обработкой реакционной массы смесью сульфатов меди и железа о вьщелением 5-гексеновой кислоты, которую в смеси с циклогексаноном при молярном соотношении 1:3-8 обрабатывают перекисью трет-бутила или гидроперекисью трет-бутила при 120-150°С, 5 полученный при этом .2-(5 -карбокси- пентш1)-циклогексанон окисляют по реакции Байера-Виллигера с последующим выделением образовавшейся б-ок40

Тираж 268

Подписное

Изобретение касается замещенных циклогексена, в частности получения 2-(6-карбоксигексил)-циклопент-2-ен- -1-о на (КЦ), который является полупродуктом в синтезе простагландино- вых препаратов широкого биологического действия. Повышение выхода КЦ и упрощение процесса достигается другим окислителем и режимами окисления и циклизации. Получение КЦ ведут окислением циклогексанона H20j с последующей обработкой реакционной массы смесью, сульфатов меди и железа с вьщелениеМ 5-гексеновой кислоты. Последнюю вместе с циклогекса.ноном (молярное соотношение 1:3-8) обрабатывают перекисью или гидроперекисью трет-бутила при 120-150 С с последующим окислением полученного 2-(5-карб- оксипентил)-циклогексано на (реакцией . по Байера-Виллигера). Далее выделенную 6-оксидодекан-1,12-диовую кислоту циклизуют под действием полифосфорной кислоты при 85-110°С с последующей перегонкой и кристаллизацией иэ ацетона при температуре от 10 до -50. Способ обеспечивает получение КЦ с лучшим выходом (22 против 12%) при сокращении (на 6) стадийности процесса и использовании широко доступного циклогексанона. . (П С Од со 4 СГ5 4: