Способ получения гидрохлорида пиридоксина Советский патент 1988 года по МПК C07D213/67 A61K31/4415 

сю о

СХ) 00 00

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида пиридоксина (витамина В), которьй находит широкое применение в медицинской практике.

Известен способ получения гидрохлорида пиридоксина восстановлением диэтилового эфира 2-метил-З-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты алюминийметоксигидридом натрия, .

Недостатком указанного способа является термическая неустойчивость применяемого восстановителя, ограниченная его растворимость в органических растворителях и необходимость предварительного измельчения метоксиалюминий гидрида натрия.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидрохлорида пиридоксина заключающийся в том, что диалкиловые эфиры или ангидрид 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты или лактон 4-пиридоксовой кислоты восстанавливают с помощью комплексных гидридов .металлов общей формулы AlHj(BHj)j- 3A10R| в среде инертного органического растворителя при нагревании в течение . ч.

Недостатком указанного способа является огне- и взрывоопасность, а также гигроскопичность и токсичность применяемых восстановителей. Кроме того, при восстановлении боргидридамиметаллов образуются обратные комплексы пиридоксина, которые требуют для разрушения специальной обработки, при этом образующиеся эфиры борной кислоты удаляют ректификацией, что усложняет процесс получения целевого продукта.

Цель изобретения - интенсификация и упрощение технологии процесса получения гидрохлорида пиридоксина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения гидрохлорида пиридоксина, заключающийся в том, что диалкиловый эфир или ангидрид 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты или лактон 4-пиридоксовой кислоты восстанавливают алюминийалкоксиэтоксигидридом натрия общей формулы NaAlH(OCHjCK OR) , где X 1,2, К-С,-С -алкил в среде инертного органического растворителя при кипении реакционной массы.

Отличительным признаком способа является применение в качестве восстановителя алюминийапкоксиэтоксигидридов натрия выше приведенной формулы и проведение реакции при кипении реакционной массы. Применение указанного восстановителя позволяет проводить реакцию восстановления в гомогенной среде, так как алюминийалкоксиэтоксигидриды натрия хорошо растворимы в органических растворителях, что упрощает процесс получения целевого продукта.

Кроме того, указанный восстановитель нетоксичен, термоустойчив и пожаробезопасен ..

Высокая термическая устойчивость алюминийалкокситоксигидрйдов натрия позволяет проводить реакцию при температурах кипения используемых растворителей, что дает возможность сократить время проведения процесса в 4 раза. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в широком круге растворителей позволяет проводить восстановление в гомогенной среде, что сокращает время реакции, уменьшает расход восстановителя и позволяет получить гидрохлорид пиридоксина с высоким выходом.

Пример 1. Раствор 100 мг диметилового эфира 2-метил-3-окси-4,5-пиридинкарбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана нагревают до кипени в токе азота и прикапывают в течение 0,5 ч 0,66 мл 32%-ного толуольного раствора алюминийбис-(метоксиэтокси) гидрида натрия. Контроль за реакцией осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254 в системе изоамиловый спирт ацетон - вода - диэтиламин (24:18:6:8 система 1), Rj эфира - 0,43, Re пиридоксина равно 0,25. Через 0,5 ч реакционную массу разлагают 5 мл 2 н, соляной кислоты при температуре не вьшю 20°. Выход гидрохлорида пиридоксина, определяемый спектрофотометрически в 0,1 н соляной кислоты, составляет 85 мг (93%). Разложенную реакционную массу упаривают досуха в вакууме, прибавляют 5 мл безводного горячего этанола, осадок неорганических солей отфильтровывают. Спиртовый раствор упаривают в вакууме до объема 2 мл, насыщают при О хлористым водородом и оставляют на 7 ч при О . Осадок гидрохлорида пиридоксина отделяют фильтрованием. Выход 76 мг (83%) R{ 0,25 (система 1), т.пл.205206 (разл.). Пример 2. Реакцию проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но вместо алюминийбис-(метоксиэтокси)гидрида натрия, используют 1,0мл 6р%-ного толуольного раствора алюминийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натрия. Выход гидрохлорида пиридоксина, определяемый спектрофотометрически,. 86 мг (94%), после выделения целевого продукта, как описано в примере 1 78 мг (86%). Пример 3. Реакцию проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но вместо тетрагидрофурана используют 1,2-диметоксиэтан. Гидрохлорид пиридоксина, определенный спектрофотометрически аналогично примеру 1, получают с выходом 74 мг (81%), после выделения целевого продукта 68 мг (74%). Пример 4. Реакцию проводят в условиях, аналогичных примеру 1, но вместо алюминийбис-(метоксиэтокси)гидрида натрия использовали 0,5 мл 50%-ного толуольного раствора алюминий-бис-(этокси5токси)гидрида натрия. Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометрический аналогично примеру 1, 88 мг (97%), после выделения - 79 мг (87%). Пример 5. Реакцию проводят в условиях, аналогичных примеру 4, н вместо тетрагидрофурана использовали бензол. Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотомет рически, как описано в примере 1, 88 мг (97%), после выделения - 82 кг (90%), Пример 6. Раствор 112 мг диэтилового эфира 2-метил-3-окси-4, -пиридиндикарбоновой кислоты в 4 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают до кипе ния в токе азота и прикапывают в течение 0,5 ч 0,5 мл 50%-ного толуольного раствора алюминийбис-(этоксиэтокси)гидрида натрия. Контроль за реакцией осуп;ествляют с помощью ТСХ как описано в примере 1. R диэтилового эфира 2-метил-3-окси-4.5-пири(диндикарбоновой кислоты - 0,50.Через 0,5 ч реакционную массу paзлaгaюt 5 мл 2 н. соляной кислоты при температуре не выше 20 . Выход гидрохлори да пиридоксина, определенный спектро фотометрически аналогично примеру 1 86 мг (94%), после выделения - 79 мг (86%). Пример 7. Реакцию проводили в условиях, аналогичных примеру 6, но вместо алюминийбис-(этоксиэто1сси) гидрида натрия использовали 1,0 мл 60%-ного толуольного раствора алюминийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натрия. Выход хлоргидра:та пиридоксина, определенный спектрофотометрически аналогично примеру 1, 86 мг (95%), |после выделения - 77 мг (85%). Пример 8, Раствор 70 мг лактона 4-пиридоксовой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана нагревают до ккпения в токе азота и прикапывают в течение 0,5 ч 0,35 мл 50%-ного толуольного раствора алюминийбис(этоксиэтокси)гидрида натрия. Контроль за реакцией осуществляют с помощью ТСХ, аналогично примеру 1. R| лактона 4-пиридоксовой кислоты - 0,58. Через 0,5 ч реакционную массу разлагают 5мл 2 н. соляной кислоты при температуре не выше 20. Выход гидрохлррида пиридоксина, определенный спектрофотометрически аналогично примеру 1, 83 мг (94%) после выделения - 76 мг (86%) Пример 9. Реакцию проводят в условиях, аналогичных примеру 8, но вместо алюминийбис-(этоксиэтокси) гидрида натрия используют 0,45 мл 60%-ного толуольного раствора алюминийтрис-(метоксиэтокси)гидрида натрия. Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометрически, как описано в примере 1, 82 мг (90%) . После выделения - 75 мг (84%). Пример 10. К кипящему раствору 118 мг ангидрида 2-метил-З-окси-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана в токе азота прибавляют по каплям в течение , 0,5 ч 1,1 мл 50%-ного бензольного раствора алюминийбис-(этоксиэтокси) гидрида натрия. Через 0,5 ч к реакционной массе прибавляют при температуре не вьше 20° 5 мл 2 н. соляной кислоты. Выход хлоргидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометрически аналогично примеру 1, 126 мг (93%), после выделения 113 мг (84%). Пример 11. К кипящему раствору 109 мг диметилового эфира 2-меТИЛ-8-ОКСИ-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты в 4 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям в течение 0,5 часа 1,5 мл 25%-ного бензольного раствора алюминийбис-(пентоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении 0,5 ч и разлагают 5 мл 2 н. соляной кислоты при температуре не выше 20°. Вьпсод гидрохлорида пиридоксина, определеннБй спектрофотометрически аналогично примеру 1,93мг (93%) после вьщеления - 84 мг (84%). Пример 12. К кипящей суспензии 100 мг диметнлового эфира 2-метил-3-оксй-4,5-пиридиндикарбоновой кислоты в 5 мл толуола прибавляют по каплям в течение 0,5 ч 1,5 мл 25%-ного толуольного раствора алюминийбис-(н-бутоксиэтокси)гидрида натрия. Реакционную массу нагревают при кипении 15 мин и разлагают 5 мл 2 н. соляной кислоты при 20. Выход гидрохлорида пиридоксина, определенный спектрофотометрически, 82 мг (90%), после выделения - 75 мг (82%). Основным преимуществом изойретения является применение восстановителей стабильных при хранении, нагревании и устойчивых в отношении самовоспламенения. Высокая термическая устойчивость восстановителей позволяет проводить реакцию при температуре кипения используемых растворителей, что сокращает время проведения процесса. Хорошая растворимость алюминийалкоксиэтоксигидридов натрия в различных органических растворителях дает возможность проводить реакцию в гомогенной среде, что также сокращает время реакции, упрощает технологический процесс и позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. Устойчивость, подвижность и легкость дозировки восстановителей позволяет разрабатывать на их основе непрерывный процесс получения гидрохлорида пиродоксина.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА ПИРИДОКСИНА путем восстановления диалкилового эфира или ангидрида 2-метил-3-окси-4,5-пиридиндикарбоно-вой кислоты или лактона 4-пиридоксо- вой кислоты комплексными гидридами металлов в среде инертного органического растворителя при нагревании, отличающийся тем, что, с целью интенсификации и упрощения технологии процесса, в качестве комплексных гидридов металлов применяют алюминийалкоксиэтоксигидрид натрия . общей формулыNaAlH x(OCH^CH,OR) ^.^где X = 1,2 R - C^-Cj-алкил, и реакцию ведут при кипении реакционной массы.(Я