Способ получения комплексов включенияС -циКлОдЕКСТРиНОМ пРОизВОдНыХ пРОСТАциКлиНОВ Советский патент 1981 года по МПК C07C405/00 A61K31/5585 A61K31/724 A61P7/02 C07D307/935 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ С fb-- ЦИКЛОДЕКСТРИНОМ ПРОИЗВОДНЫХ Изобретение относится к спо получения комплексов включения |Ь -циклодекстрином производных тациклинов общей формулы I и 5Ни , он он где R - водород или низшkй алк обладающий фармакологической а ностью. Известен способ получения п гландина X формулы -.-,. .dgHij, он 6н заключающийся в том, что эндоп формулы - - СООН ОН подвергают кислому гидролизу ПРОСТАЦИКЛИНОВ Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных производных простациклина. Согласно изобретению описывается способ получения комплексов включения с Jb -циклодекстрином производных простациклинов обшей формулы 1, заключающийся в том, что в содержащий фосфатный, буфер с рН 7,5-8,5 водный раствор р -циклодекстрина добавляют раствор производного прюстациклина общей формулы 1 в органическом растворителе - гГростом эфире, причем раствор I -циклодекстрина содержит 15-35 моль ))) -циклодекстрина на литр, а раствор простациклина 0,5-15 моль производного простациклина на литр при молярном соотноше НИИ обоих компонентов в пределах от 5:1 до 10:1, после чего целевые продукты выделяют. В качестве орг анического растворителя предпочтительно использовать диэтиловый эфир. Наиболее предпочтительными комплексами включения по данному способу являются комплексы с производными простациклина общей формулы 1, где R - водород или метил.

Комплексы включения с -циклодекстрином производных простациклина .общей формулы 1 существенно более стабильны и оказывают более длительное действие, чем свободные производные простациклина. Эти комплексы могут использоваться как эффективные лекарственные препараты при наличии тромбов и для предотвращения их образования.

Пример 1. К1мл фосфатного буферного раствора с рН-8 добавляют 6 мл дистиллированной воды. В нагретом до 30°С растворе растворяют 190 мг (Ь-циклодекстрина (содержание воды 14%). После полного растворения в раствор при постоянном перемешивании в течениео1 ч вводят раствор 8 мг простагландина X в 31 мл простого эфира. При перемешивании и небольшом разряжении отгоняют эфир. После полной отгонки эфира смесь можно при постоянном перемешивании охладить до комнатной температуры (приблизительно в течение

1ч). Затем раствор замораживают и лиофилизируют обычным способом. Вес высушенного комплекса простациклин- Ь -циклодекстрин 182 мг. Комплекс представляет собой белый, аморфный, легко растворимый в воде порошок.

Пример 2. 10 мг метилового эфира простациклина растворяют в

2мл диэтилового эфира. Раствор Добавляют к смеси, состоящей из 1 Мл фосфатного буфера с рН 8 и 5,5 мл дистиллированной воды, в которой при ЗО-С растворено 200 мг безводного 5Ь -циклодекстрина. Смесь при небольшом разряжении перемешивают 1 ч затем при комнатной температуре в течение 2 ч встряхивают и раствор замораживают и лиофилизируют. Получают 198 мг комплекса метиловый эфир простациклина - р -циклодекстрин в виде аморфного, белого, растворимого в воде порошка, который при нагревании разлагается без плавления .

Формула изобретения

1, Способ получения комплексов включения с р -циклодекстрином производных простациклинов формулы 1

С ООН

5Н,1

он он

где R - водород или низший алкил, отличающийся тем, что в содержащий фосфатный буфер с рН 7,58,5 водный раствор р, -циклодекстрина добавляют раствор производного простациклина общей формулы 1, где R - jiMseT приведенное значение, в органическом растворителе - простом эфире, причем раствор -циклодекстрина содержит 15-35 моль р, -циклодекстрина на литр, а раствор простациклина 0,5-15 моль производного .простациклина на литр при молярном соотношении Обоих компонентов в пределах от 5:1 до 10:1, после чего целевые продукты выделяют.

2.Способ по п. 1, отличающий с я тем, что в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир.

3.Способ по пп. 1

и 2, о т л Ичто R означачающийся тем, ет водород.

4.Способ по пп.

1 и 2, о т л итем, что R означае чающийся метил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Corey Е.|. et а1. Synthesis of Vanes Рrostag I andins , X. 1. Amer Chem. Soc. 1977, 99, 2006.