Способ получения четвертичных производных ксантинилалкилнортропина Советский патент 1981 года по МПК C07D451/00 A61K31/439 A61P11/08 

Изобретение относится к cnocofty получения новых производных ксантинилалкилнортропина общей формулы HjC-CH-CHj N®R СНО-СО-СН / 1 «.jC - СН-СМ, где т - теофиллинил-7-остаток или теоброминил-1-остаток Алк - линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода; R - метильная группа; А - эквивалент аниона физиоло гически приемлемой одиоили многоосновной кислоты которые обладают хорошим бронхоспазмолитическим дей ствием и отличаются длительным действием. В литературе широко известно, что амины, их производные, гетероциклы с азотом в качестве гетероатома легко образуют четвертичные соли путем взаимодействия соответствующих аминов , гетероциклов с галоидным алкилом l.. Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения иовых соединений, обладгиощих хорошим :бронхоспазмолитическим действием, отличаисвдимся длительным действием. Поставлеинай цель достигается описываемьм способом, который заключается в том, что соединение формулы вводят во взаимодействие с соединением формуты Н-С -СН-СН, сно-со-сн M,iC -tH-CHa причем либо 2 означает группу Т-Алк И Z означает группу К,либо Z означает группу R и Z означает грУП-« пу Т-Алк, и у означает атом галогена, остаток арилс льфокислоты ArSOjiO или остаток , и в полу чеииых соединениях, при известных условиях, аииои А путем взаимодействия с производным кислоты превращают в другой из указанных анионов.

Способ осуществляется в растворителе или суспендирующем средстве, как кетоны (ацетон, метилэтилкетон), спирты, например, низшие алифатические спирты, как метанол, этанол, пропанол, органические нитро-соединения, как нитрометан, нитрюбензол, или в других средствах, как диоксан, ацетонитрил и т.д. при SO-ISO C,предпочтительно 30-80°С. В качестве атомов галогенов принимают хлор, бром или иод, в особенности бром или иод. Время реакции в способе может меняться от нескольких часов до нескольких недель. Часто удобнее получать свежим соединение формулы II. В особенности это имеет значение в случае, если галоген формулы 11-означает атом иода. В таких случаях соединение формулы I I можно, например,без предшествующего изолирования непосредственно применять в реакционной жидкости, в которой оно получается. При применении соединений формулы II где Т. означает остаток R, рекомендуется работать в закрытой системе, если соединения формулы II очень низко кипят.

В случае соединений формулы II, где У означает остаток А)О2.О, Аг оз начает ароматический остаток, как например, при известных условиях замещенный одним или несколькими алкильными остатками (предпочтительно метильными остатками) фенильный или нафтильный остаток. Примерами являются алкиловые эфиры п-толуолсульфокислоты.

Соединения данного изобретения получаются в виде рацематов, стереоизомерных или оптически активных формах. Например, образующиеся смеси диастереомеров можно разделять путем кристаллизации.

Пример 1. N- 3-Teoфиллинил-(7) -пропил -атропинийиодид .

91,3 г атропина и 164,0 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина растворяют в литре ацетонитрила. Этот раствор нагревают в течение 70 ч при , после охлаждения примерно до 40 С отсасывают, промывают ацетоном и высушивают при 60°С, Получают 182,2 г иодида. Т.пл. 249-25О с.

Это соединение получают также если 7-(3-хлорпропил)-теофиллин (192,5 г) кипятить с йодистым натрием (112,4 г) в течение 7 ч в 4,2 л метилэхилкетона, фильтруют и таким образом полученную смесь, непосредственно после добавки атропина,нагревают следующие 70 ч при 60 С.

Промежуточно полученный 7-(3-иодпропил)-теофиллин сначала выделяют из реакционной смеси и затем вводят во взаимодействие, как указано выше. Для этого фильтрат после промывки горячим метилэтилкетоном концентрируют до маленького объема. При охлаждении выкристаллизовывается 7-(3.-иодпропил)-теофиллин, который отсасывают и сушат в вакууме.

135-138С. выход 237 г.

Пример 2. Н- 3-Теофиллинил-(7)-пропилJ-атропинийхлорид.

Хлористое серебро, свежеосажденное из 60 г нитрата серебра соляной кислотой, суспендируют в 350 мл дистиллированной воды и при 50-6о С при

хорошем перемешивании в течение

часа вносят 150 г N- 3-тeGфиллинил-(7)-пpoпил -атропинийиодида. Перемешивают следующий час без нагревания, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток смешивают с этанолом, 5 который затем отгоняют для удаления остатков воды. Теперь туда добавляют 750 мл ацетона и кипятят два часа с обратным холодильником. Отсасывают N-fЗ-тeoфиллинил-(7)-пропил 0 -атропинийхлорид и сушат при 60°С. Выход 121,7 г. ТПА 220-221С. П р и м-е р 3. N- 4-Теофиллинил-(7)-бутил -атропинийбромид.

Раствор 2,89 г атропина и 4,7 г 5 7-(4-бромбутил)-теофйлли.на 40 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение восьми дней. После охлаждения отсасывают, промывают ацетоном и остаток на фильтре два раза перекристаллизуют из этанола.

213-21 С.

Выход 2,4 г. Т

пл

tir

Пример 4. N- 3-Теоброминил-(1)-пропил1-атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,2 г 1-(3-иодпропил)-теобромина в 40 мл ацетонитрила нагревают 70 ч при . Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллизуют из воды и, наконец из влажного метанола. 0 Выход 2,5 г. Т п/ 246-248С.

Пример 5. N- З-Теофиллинил-(7)-2-оксипропил -атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,3 г 7-(2-окси-З-иодпропил)-теофиллина в j 40 мл ацетонитрила нагревают 120 ч при . После охлаждения отсасывают, остаток на фильтре смешивают с хлороформом и затем перекристаллизуют из влажного метанола. Q Выход 2,8 г. Т.„д 243-245 С.

Пример 6. L-N- з-Теофиллинил-(7)-пропил 3-гиосциаминийиодид.

91,3 г L-гиосциамина и 164,0 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина растворяют в литре ацетонитрила. Нагревают 5 этот раствор Е течение 70 ч при , после охлаладения примерно до 40с отсасывают, промывают ацетоном и сушат при . Перекристаллизовывают из смеси метанол и небольшого количества воды.

выход 77,5. Т.ПА 254-255с.

Пример 7. N- З-Теофиллинил-(7)-2-метилпропил -атропинийиодид.

Раствор из 2,9 г атропина и 5,4 г 5 7-(З-иод-2-метилпропил) -теофиллина в 40 мл ацетонитрила нагревают в течение 70 ч при . Отсасывают еще теплым, перемешивают с хлороформом, затем перекристаллнзуют из влажного метанола. Выход 2,1 г. Т-пд 241-24З С. Пример 8. N-C2-Teoбpoминил- ( 1 ) -этил 3-атропинийиодид . Раствор из 2,9 г атропина и 5,0 г 1-(2-иодэтил)-теобромина в 40 мл аце тонитрила нагревают в течение 70 ч при 63°с. Отсасывают еще теплым,смешивают с хлороформом, зйтем перекрис таллизуют из влажного этанола. Выход 2,4 г. Т,рд 185-188С. Пример 9. N- Э-Теофиллинил-(7)-пропилЗ-атропинийнитрат. 273 г М- 3-Теофиллинил-(7)-пропилЗ-атропинийхлорида растворяют в литре дистиллированной воды и к этом раствору при 50-бО С добавляют раствор 84 г нитрата серебра и 0,5 л воды. Перемешивают еще час при 50 С, фильтруют, выпаривают в вакууме, сстаток кипятят с этанолом, охлаадают и отсасывают чистый нитрат. Выход 246 г. Т.„р 238-239С. Пример 10. L-N- 3-Теофиллинил-(7)-пропил1-гиосциаминийхлорил. Свежеосажденное из 60 г нитрата серебра соляной кислотой хлористое серебро суспендируют в 350 мл дистил лированной воды при хорошем перемешивании и при 50-60 С вносят 150 г L-N- з-теофиллинил-(7)-пропилЗ-гиосциаминийиодида в течение часа. Перемешивают следующий час беэ нагреваНИН, фильтруют и выпаривают в вакууме досуха. Затем кипятят при перемешивании с ацетоном (20 мин) и потом отсасывают L-N- 3-теофиллинил-(7)-пропил3-гиосциамииийхлорид и сушат при 60°С. Выход 120 г. Т-пл 226-228®С. Ы(2% в Н,0) -14,3°. Пример 11. N-Ез-Теофиллйнил - (7) -пропилЗ-атропиний-11-толуолсульфонат. 9,5 г И-Толуолсульфокислоты раст воряют в 50 мл дистиллированной воды и при перемешивании в этот раствор, добавляют 6,88 г карбоната серебра. Нагревают при перемешивании вплоть до полного растворения. При охлаждеНИИ выкристаллизовывается h-толуолсульфонат серебра, который отсасывают и высушивают. Выход 10,2 г соли серебра. 3,25 г таким образом полученной соли серебра растворяют в 75 мл воды и добавляют к раствору 6,38 г N-СЗ-теофиллинил-(7)-пропил -атропинийхлорида в 25-30 мм воды. Отфильтровы вают от ссалившегося хлористого серебра , фильтрат вьшаривают в вакууме,ос ;таток кипятят с метилэтилкетоном и посл охлаждения отсасывают. После вьгсушнвания при 35С получают 6,4 г указанного (1 -толуолсульфоната. Т.пл -120 С. Пример 12. 1-М- 3-Теофиллинил- (7} -пропил -гиосцис1Минийнитрат. 237 г L-N-Сз-теофиллинил-(7)-пропил 3-гиосциаминийиодида растворяют в литре дистиллированной воды и к этому раствору при 50-60°С добавляют раствор 84 г нитрата серебра в 0,5 л воды. Перемешивают еще час при 50С, фильтруют и сгущают раствор. При охлаждении затем выкристаллизовывается нитрат г который многократно кипятят с метанолом. 242-244 0. Выход 230 г. 11 (2% в Н,0) - 14,8°. Пример 13. N- 4-Теофиллинил-(7)-бутил}-атропинийбромид. Раствор, состоящий из 1,45 г атропина и 2,35 г 7-(4-бромбутил)-теофиллина в 30 мл бензилового спирта, нагревают в течение 15 ч при . Непосредственно после этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток трижды перекристаллизовывают из этанола . Выход 0,8 г. Т. пл 212-215 С. Пример 14. N- З-Теофиллинил-(7)-пропил 3-атропинийбромид. 47 г N- З-теофиллинил-(7)-пропилЗ-норатропина подвергают взаимодействию в автоклаве с 3 мл метилбромида в 20 мл метилэтилкетона при 150о.Через 8 ч реакционную смесь охлаждают и дистиллируют в вакууме. Раствор остатка вносят в этанол и подают на колонку, наполненную силикагелем, и хроматографируют смесью, состоящей из 85 ч, хлороформа, 15ч, метанола и 1 ч. концентрированного раствора .аммиака. Из средних фракций можно получить целевой продукт путем испарения и очистки небольшим количеством ацето- . на. Т.„ 228- 229С. Выход 1,4 г. Пример 15. Ы- з-Теофиллинил-(7)-пропил3-атропинийиодид. 9,1 г атропина и 16,4 г 7-(3-иодпропил)-теофиллина растворяют в 100 мл ацетонитрила. Этот раствор оставляют стоять в течение 14 дней при , после этого отсасывают, промывают ацетоном и высушивают при . Выход 13,5 г. Т-пл 249-25ос. Соединения, полученные описываемым способом, обладают фармакологической активностью. Испытание продолжительности после действия введения спрея (испытание проводили по методике Крнцетта и Реслера на наркотизированных, искусственно дышащих собаках). Животные все 10 мин получали спазмоген (ацетилхолин) внутривенно, в результате чего были достигнуты спазмы бронхов, которые были замерены. После достижения стадии steadystate (это обозначает, что животные реагируют на равномерные дозы ацетил холина при постоянном спазме бронхов flO% среднего значения) животньм вводили испытуемое вещество мокрораспыленной ингаляцией. Испытуемое вещество применяли в виде раствора с определенным процентным содержанием испытуемого вещества. Через 5 мин ингаляционного: введения испытуемого вещества проводили дальнейшее внутривенное введение ацетилхолина через интервалы 10 мин. В качестве исходного значения ; спазма бронхов перед спрей-введением испытуемого вещества брали 100% (это спазм бронхов соответствует 0% бронхоспазмолиэу). Спазмы бронхов после введения спрея высчитывали в 0%исходного значения. Разница в процентах исходного значения дает процентное значение, бронхоспазмолиза. Расчет продолжительности действия При расчете продолжительности дей .ствия вводили эквивалентные дозы веществ, которые подлежат сравнению. Эквивалентный эффект обозначает,Что вводится такая- же доза, которая вызывает указанный максимальный бронхо спазмолиз (например, 80%). Для расчета продолжительности дей ствия определяли значение бронхоспаэ молиза через 5,15, 25, 35, 55 и 65 мин после введения спрея и откладывали на миллиметровке. Поверхность ниже кривой (размеркость в мм2 или в ) определяется либо планометрически, либо инт.еградией (интеграл поверхности). Чем больше интеграл поверхности, тем лучше .эффективность испытуемого вещества после замеренного времени, т.е. тем больше продолжительность действия. Если интеграл поверхности стандартного вещества (атропинсульфат) равен 100%, то интеграл поверхности. Например, для вещества согласно примеру 2-159%, а согласно примеру 12167%. Пpeдлaгae ыe соединения обладают значительно большей продолжительностью действия, чем известный атркэпинсульфат. Формула изобретения Способ получения четвертичных производных ксантинилалкилнортропина общей формулы I HjC-CH-CM T-Aev4-j ®R Смо-со-сн: H,f-Ш-СНа где Т - теофиллинил-7-остаток или теоброминил-1-остато1с; Алк - линейная или разветвленная алкениловая группа С 2-5 атомами углерода/ R - метильная группа,. А - Вг-, N0, Н-СН СбНдЗОзН отличающийся тем, что соединение формулы И Z - вводят во взаимодействие с соединением форг мулы III М,С-СН-СН4 -О, N-1 СНОСОн с-сй-сиа сн,ри; причем либо Z означает группу т-Алк и Z означает группу R, либо Z означает группу R и Z означает группы Т-Алк, и У означает атЪм галогена и в полученных соединениях при необходимости анион А переводят в другой соответствукхаий аниои путем обработки кислотой, содержащей отличный анион, или с солью такой кислоты. Источники инфо{ 1ации, принятые во внимание при экспертизе 1. Каррер П. Курс органической химии. 1960, с. 167-169,с.1016.