Способ получения конденсированных производных пиримидина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P29/00 

Изобретение относится к синтезу новых производных конденсированных пиримидинов, которые могут найти применение в медицине. Известен способ замещения гьминогруппы на гидроксил путем кислотног гидролиза аминогрупп ij. Цель изобретения - способ получе ния новых биологически активных сое динений. Поставленная цель достигается оп сываемым способом получения конденс рованных производных пиримидина общей формулы где R - водород или алканоильная группа с 1-4 атомами углер R. - алкильная группа с 1-4 ато мами углерода/ R2 - карбокси, С -Сд-алкоксикар бонил или их солей. Способ заключается в том, что соединение формулы , где R. и R 2 имеют указанные значения Rg- - водород или фенил; R - водород или фенил, гидролизуют в .воде или содержгицем во- ду спирте в присутствии минеральной кислоты при 0-250 С. По.пученные соединения вьщеляют или подвергают взаимодействию с адилирующим агентом преимущественно ацилхлоридом или ангидридом кислоты и целевые продукты вьоделяют или переводят в соль. В качестве минеральных кислот можно использовать соляную кислоту,бромистый водород, серную, фосфорную, уксусную, муравьиную или др. органические кислоты. В качестве ацилирующих средств можно применять галоидангидриды кислот, ангидриды кислот, кислоты или известные из химии пептидов peareHfiS (например, активные сложные эфиры или смешанные ангидриды кислот), В качестве галоидангидридов используют преимущественно хлорангидриды или бромангидриды кислот. В случае образования сложного эфира с помощью галдидангидрида кислоты реакцию проводят преимущественно в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора кислоты, в качестве акцептора кислоты можно применять карбонаты, гидрокарбонаты и гидроокиси щелочных металлов, триалкиламины, однако также инертные растворители основного характера, как например пиридин. В.качестве инертного растворителя важными являются преимущественно углеводороды, как например бензол, толуол. Хлорированные углеводороды, как например хлорбензол, хлороформ, дихлорметан или простые эфиры, как например диоксан. В случае образования сложного эфи- ра с помощью ангидрида кислоты реакцию целесообразно проводить в инертном растворителе при нагревании. В качестве инертного растворителя можно применять растворители, указанные для ацилирования, осуществляемого с помощью галоидангидридов кислот. В случае образования сложного эфи ра с помощью кислоты работают при нормальных условиях образования слож ных эфиров. Реакция образования слож ного эфира может проводиться, например, преимущественно как азеотропная этерификация, причем образовавшаяся . в реакции вода в форме образовавшейся аэеотропной смеси с растворителем непрерывНО отгоняется из смеси.При реакций образования сложного эфира можно применять кислые катализаторы, например Минеральные кислоты или существующие в кислой форме ионообменные смолы. Име:ощаяся в качестве заместителя R и/или R карбоксильная группа само по себе известным образом может быть этерифицирована в алкоксикарбонильную группу с 1-6 атомами углерода. Образование сложного эфира можно осуществлять, например, с помощью соответствукяцих спиртов (метанола, этанола и т.д.) в присутствии кисло гр катализатора (например, концентри рованной серной кислоты) или путем обработки диазоалканом (например, диазометан, диазоэтан). Производное, содержащее карбоксильные группы,можно декарбоксилировать путем нагревания, при этом получают соответствующее содержащее вместо карбоксильной Г1РУППЫ водород производное. Декарбоксилирование целесообразно проводить при нагревании, в присутствии кислоты, например фосфорной или основания например пиридина, или высококипящего растворителя, например дифила (эв тактическая смесь дифенила и дифенилоксида). Соединение общей формулы 1 можно вьвделить из его соли, образованной с помощью кислоты или основания, иэвестньм способом. Полученное соединение общей формулы I может взаимодействовать с неорганическими или органическими кислотами с образованием соли присоединяя кислоты. Для образования соли соответствующее, соединение общей формулы I известным способом вводят во взаимодействие с соответствующей кислотой, которая применяется в мольэквивалентном количестве или в избытке, причем в качестве реакционной среды может быть использован инертный органический растворитель. Соединения общей формулы I, содержащие карбоксильные группы, можно превратить с помсяцью подходящих оснований (например, гидроокиси щелочных металлов, алкоголяты щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов, органические амины) в соли. Изобретение распространяется также на таутомеры, стереоизоМеры и оптически активные формы соединений общей формулы I. Применяемые в качестве исходного соединения общей формулы It можно получить, например, из соединений общей формулы rvl . Последние мозкно получить по описанным в литературе способам. Соединения общей формулы III вводят во взаимодействие, например, с элементарным бромом с образованием соединений общей формулы последние в свою очередь вводят в реакцию с аминами общей формулы образовавшиеся при этом соединения общей формулы l (

под действием кислорода воздуха окисляются до соединений общей формулы II.(в формулах III-VI значения R, Rj как указано выше).

.Некоторые из предлагаемых соединений общей формулы 1 или полученные из них путем дальнейших превращений соединения обладают уменьшающим интенсивность воспаления, болеутоляющим, жаропонижающим действием, антиатерогенным, антиастматическим, антиаллергическим действием, благоприятным действием на сердце и круг кровообращения, далее антибактериальным снижающшд агрегацию тромбоцитов действием, транквилизирующим действием, прочими благоприятными действиями на центральную Нервную систему. Поэтому fi подходящей форме они могут найти применение в качестве лекарственных средств.

При применении соединений общей формулы г в качестве лекарственных средств рекомендованная доза в зависимости от терапевтической области и тяжести заболевания составляет 1500 мг/день, применяют per os в виде одной дозы или нескольких частичных доз, При внутривенном применении дозы могут составлять примерно 0,150 мг. В случае необходимости можно отклоняться выше или ниже от этих чисто ориентировочных величин.

Лекарственные препараты, содержащие в качестве биологически активного вещества соединения общей формулы I, приготавливают с применением инертных нетоксичных, твердых или жидких добавок и носителей. Лекарственные препараты могут быть твердыми (например, таблетки, капсулы, драже) или жидкими (например, растворы, суспензии, эмульсии). В качестве носите.ией применяют для этой цели общепринятые вещества (например, тальк,карбонат кальция, стеарат магния,полиэтиленгликолят и др). Препараты могу содержать также обычные вспомогательные вещества (например, эмульгаторы, разрыхляющие средства).

Пример 1.10,0 Г (33,41 ммоль) 9-(фениламино)-6-метил-4-оксо-б,7|-дцгидро-4Н-пир.идо (1, 2-а} пиримидин-3-карбоновой кислоты суспендируют в 100 мл разбавленной 1:1 водной соляной кислоте. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение восьми часов и затем оставляют стоят на ночь. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и после этого суспендируют в 50 мл вод и 50 мл хлороформа. Величину рН водной фазы с помощью твердого бикарбоната натрия при перемешивании доводят до 2, причем все переходит в раствор. Фаэы отделяют друг от друга водную фазу встряхивают трижды с 50 мл хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над прокаленным

сульфатом натрия, затем стгон.тют растворитель при пониженном давлении. Получают 3,9 г (52,5%) 9-окси-6-меТИЛ-470КСО-6,7-дигидpo-4H-пиpидo(l,2-0)пиpимидин-3-кapб6нoвoй кислоты, которая (перекристаллизованная из метанола) плавится при 163-164 С. Вычислено,%: С 54,05, Н 4,54, 12,60.

N

C oHxfoN2 4j

Найдено,%:С 53,56,Н 4,46, N 12,47.

0

Пример 2.29,9 г (0,1 моль) 9-(фениламино -6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-о)пиримидин-3-карбоновой кислоты суспендируют в 300 мл спирта. Суспензию насыщают при

5 перемешивании при 5-15°С газом хяо- ристым водородом, причем получают раствор. Раствор оставляют стоять на ночь в леднике. На другой день выпавшие кристаллы отфильтровывают и

0 промывают небольшим количеством этанола. Получают 22,1 г (77,1%) моногидрохлорида сложного этилового эфира 9-окси-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-ПИРИДО (1,2-Cf )пиpимидин-3-кapбoнoвoй кислоты, который плавится при

S 199-200 С.

Вычислено,%: С 50,27, Н 5,27, N 9.77, С1 12,37.

C7lH yN204C1.

Найдено,%:С 49,99,Н 5,12, N 9,81,

0 С1 12,12.

К гидрохлориду прибавляют 60 мл воды и 60 мл хлорофО1 1а, водную фазу нейтрализуют при перемешивании 5%-ным водным содовым раствором. Отделяют

5 органическую фазу, водную фазу дважды встряхивают с 30 мл хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия, растворитель отгоняют при понижен0ном давлении. Получают 17,2 г (68,7%) сложного этилового эфира 9-окси-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-С|)пиримидин-3-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из спирта плавится при 1195120°С.

Пример 3. О,5 г (2,00 ммоль) сложного этилового эфира 9-оксо-6-меТИЛ-4-ОКСО-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-ct) пиримидин-3-карбоновой кис0лоты растворяют в 10 мл хлороформа.К раствору прибавляют 0,42мл (3,0О ммоль) триэтиламина и затем при перемешивании прикапывают 0,21 мл (3,00 ммоль) ацетилхлорида. Реакционную смесь пере.5мешивают при комнатной температуре в течение получаса и затем встряхивают с 10 мл воды. Органическую фазу дважды встряхивают с 6 мл хлороформа.Соединенные органической фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия, раст0воритель отгоняют при пониженном давлении. Получают 0,5 г (85,5%) сложного этилового эфира 9-ацетокси-6-меТИЛ-4-ОКСО-6,7-дигидpo-4H-пиpидo(l,2-,a)пиpимидин-3-кapбoнoвoй кис5

лоты, который после перекристаллизации из этилацетата плавится при 142144 С.

Вычислеио,%: С 57,53, Н 5,52, М 9,58.

,.

Найдено,%:С 57,96,Н 5,61, N 9,62.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных пиримидина общей формулы I

R - водород, алканоильная группа с 1-4 атомами углерода,

R - алкильная группа с 1-4 атомами углерода,

R- - карбокси, С.-Сл алкоксикарбонил.

или их солей, отличающийс я тем, что соединения общей формулы И

кХд

В.

If

О

где значения R. , R.,.шлеют указанн значения.

RJBoдopoд или фенил,

R водород или фенил, гидрблизуют в воде или в сбдержащем воду спирте в присутствии минеральной кислоты при О -250с к, полученное соединение формулы I или выделяют, или подвергают взаимодейсвию с ацилирующим агентом и целевые продукты выделяют или переводят в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейгаид-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 320.