Способ получения производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07C215/50 A61K31/137 

3 яоторый заключается в том, что соеди ние формулы -осНгын-с ° снаС имеют указанные зна хлорируют, или бромируют, или йод руют таким галогенирующим агентом, как хлористый сульфурип, или хлор, ил бром, или хлористый йод, в инертном растворителе, таком как бензол или хл роформ, или в уксусной кислоте при 2 80 С с последующей обработкой полученного галоидного соединения хлористоводородной или бромистоводородной кислотой fl. Эти соединения обладают биологиче ки активными свойствами. Цепью изобретения является получение новых соединений, расширяющих ар сенал средств воздействия на живой ор ганизм, Эта цель достигается способом полу чения соединений формулы Т, который заключается в том, что соединение фор мулы где R, Rj, значения, и 2 - атом водорода или алкил с 1 атомами углерюда и W - атом водорода, или 2 - атом водорода и fs/ - апкил с 1-7 атомами углерод или Z - атом галогена с порядковым мером от 9 до 53 и V(/ - атом водорода, или 2; - атом водорода и j(/ - атом галогена с порядковым мером от 9 до 53 , при условии, что, ли Z и W - атом галогена с порядковым номером от 17 до 53 и являются различными, один из остатков Z или W является атомом галогена с порядковы номером от 17 до 53, или, если 2 и V означает атом фтора, то соответст 2 и пи VV является атомо но этому фтора, 3 хлорируют, ипи бромируют, игш йодируют, и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде соли. Хлорирование ипи бромирование осу- шестБпяют, например, путем непосредственпого взаимодействия с хпором или бромом. Используют катализатор, например железо или железо - (III) хлорид. Е1заимодействие производят преимущественно в инертном растворителе, например в хлористом метилене, хлороформе, четы - реххпористом углероде ипи в уксусной кислоте. Йодирование проводят, например, хлоридом йода. Eiзaимoдeйcтвиe осуществляют, например, в воде, преимущественно при применении дополнительного гидрофильного растворителя, такого как диоксан. Целесообразно испопьзовать кислые условия. Если Z и W означают атом водорода, то получают смесь соединений, которую разделяют известным способом, например, путем хрюматографии или фракционированной кристалгтзации. Соединения формулы Т выделяют из реакционной смеси и очищают. Соединения формулы Т получают в свободном виде или в виде соли. Аддитивные соли получают путем присоединения кислот, например малеиновой, фумаровой, винной или хлористоводородной. Если ок- сиостаток представляет собой гидроксигруппу, то соли получают с сильными основаниями, например, с гидроокисью натрия. Если радикалы R, и F являются различными, то атом угперюда, который несет эти заместитегт, является асимметричным. Поэтому эти соединения могут находиться в рацемической ипн в оптически активной форме. Соединения в оптически активной форме получают известным образом, например, из соответствующих рацематов с помощью известных методов разделения, например фракционированной кристапгшзации соответствующих диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами, например винной, яблочной или миндальной. Пример 1. 2-(1-Аминоэтип)-6-бром-4-т-рет-бу ти лфе но ц. 5,0 г 2-(1-аминоэтип)-4-трет-бутилфенола растворяют в 100 мл уксусной кислоты, К раствору при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 5,8 г брюма и перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до сухог-о остптка; остаток растворяют в воде и добавляют разбавленный аммиачный раствор 2-(l- -аминоэтил)-6-бром-4-трет-бутипфенол выпадает в осадок (т. пл. 92-94 С из смеси гексанпетропейный эфир; т. па. гидрохлорида: 196-198С - из смеси этанол-эфир). Исходный продукт получают следун шим образом: а) 70 г алюминийхлорида в 350 мл сероуглерода при и при перемешивании медленно смешивают с 4О г аде- тилхпорида. Через 1 ч в течение 15 ми вводят 7О г 4-трет-бутиланизола и эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Получают 5-трет-бутил-2-гидроксиацетофен (т. кип. при 0,01 мм рт.ст в) Ю г 5-трет-бутил-2-гидроксиаце тофенона оставляют стоять на ночь в 7О мл этанола, насыщенного аммиаком. Получают 5-трет-бутил-2-гидроксиацетофенонимин (т. пл. 121-122°С - из гексана). с) Раствор 44 г 5-трет-бутил-2гидроксиацетофенонимина в 250 мл мета иола по частям при. комнатной температурзе смешивают с 10 г боргидрида натрия. Через 45 мин упаривают до сухого остатка, остаток смешивают с разбавлен ной соляной .сислотой и экстрагируют эфиром. Солянокислый раствор пЬдщепачивают с помощью концентрированного аммиака и экстрагируют эфиром. Получают 2-(1-аминоэти л)-4-трет-бутилфенол (т. пл. 78-79°С - из смеси гексан-петропейный эфир; т. пл. гидрогеималеината 164-i65°C). Пример 2. 2-(1-Аминоэтип)- -4,6-дибромфенол. а) В рацемической формупе 4,7 г 2-(1-аминоэтнл)-фенола растворяют в 100 мл уксусной кислоты и при перюмешивании и комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 11,0 г брома. Затем перемешивают еше в течение 1 ч. Бесцветный раствор упаривают в Е1акууме до сухого остатка, остаток растворяют в воде и путем добавления разбавленного аммиака получают 2 -(1 - -aминoэтил)-4,G-дибpo фeнoп в кристаллической форме (т.пл. 187-18ЬРС). Исходный продукт поггучают следуюuDiM образом: 22,4 г 2- идроксиацетофенонимина частично растворяют в ЗОО мл абсолют рованного тетр)агидрофурлиа и к некту ме ленно под атмосферой аргона добавляют 24 мл боран-диметипсул(фида. После за 89 6 тухания первой реакции реакционную смесь еше в течение 2 ч иаг-ревают до кипения с обратным холодильником. Попученный бесцветный {заствор упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток вносят в эфир и разбавпенную сопяную кислоту. Кислую водную фазу подщелачивают с помощью аммиака и экстрагируют эфиром. После сушки и упаривания органической фазы остается 2-(1-аминоэтил)-фенол в виде бежевого кристаллического осадка (т. пп. гидрохлорида 176-177 С - из изопропанольного растворш сопяной киолоты). в) Получение оптически активной форЗО г рацемического 2-(1-аминоэтил)- -4,6-дибромфенола и 17 г L (+)-винной кислоты растворяют вместе в ЗОО мл горячей воды. При охлаждении до комнат- ой температуры постепенно выкристаллизовывается тартрат, основание которого меет вращение (d. ). Эту соль иесколько раз перекристалпнзовывают, пока высвободившееся с аммиаком из нее основание не будет иметь быстрое вращекие. Получают (-)-антипод 2-(1-амино- этил)-4,6-дибромфенопа: (oL ( О,1 н. нее); т. пп. ЮЗ-ЮО с (из этанола). Повторяют описанный способ, исходя из 1)-(-) винной киспоты. Попучают (+)-антипод (1-ами1гаэтил)-4,G-дибрюмфенола; (о ).11,8° (с---1; 0,1 н. НСЕ Ц; т. пл. 166-1G7 C (из этанола). Пример 3. 2-(.1 Амино-1-мети лэти л)-4-трет-бутил-6-йодфенол. 1,6 г хлоргидрата 2-(1-амнно-1-мети лэти л )-4-трет-бутипфенола растворяют в 15 мл воды и 5 МП разбавленной соляной кислоты и при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляют 1,3 г йодхлорида и перемешивают при комнатной температурю оше в течение 1 ч. Затем реакциошгую смесь подщелачивают с помощью аммиака и экстратруют хлористым метиленом. После сушки и отгонки растворителя в вакууме получают 2-( 1-амино-1-мети лэтил)-4- -трет-бутил-6-йодфенол (т. пл. 136 - 137 С - из гексана). Исходный продукт получают следующим образом; а) 30 г 2-ацетил-4-трет-бутилфе - ноле ршстворяют в 25О мл осушенного эфира и при перемешивании при комнат ной температуре в течение ЗО мин смешивают с ЗОО мл 1 М раствора метил78952пития в эфяре и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. После обычной обработки попучают 4-трет-бутил-2-(1-окси-1-метипэтип)-феноп (т. пл. 66-67 0.5 в) Смесь 23 г 4-трет-бутип- -(1-окси-1-метилэтил)-ч|)енола и 14,4 г азида натрия в 250 мл хлороформа охлаждают до -10 Си к ией прикапывают смесь 45 мл трифторуксусной кислоты О и 10О мл хлороформа. Затем реакционную смесь перемешивают ешч 3 ч при комнатной температуре. После обычной обработки получают 2-(1-азидо-1-ме - -тилэтил)-4-трет бутипфенол (светлоко- 5 ричневое маспо). Метод поцучения соединений формулы 1 или их 38 с) Раствор 26 г 2-.(1-азидо-1-метилэтил)-4-трет-бутилфенола (сырой продукт из стадии в) в 25О мл спирта гидрируют в присутствии 900 мг P-feO, при 5 ати и 50°С. Реакционную смесь освобождают от катализатора путем фильтрации и фильтрат упаривают в вакууме до сухого остатка. После обычной обработки получают 2-(1-амино-1-метилэтил)-4-трет-бутипфеноп (т. пл. 8990 С - из гексана). Аналогично путем хлорирования, или бромирования, или йодирования получают из соответствующих соединений формулы , || соединения формулы I представленкые в таблице. солей и их температура плавления

Гмл 183-184 Гмл 177-178 Св 69-69 Гмл 133-135 Гхл 183-184 Гхл 131-135 Св 169-170 Не 300 Св 128-129 Не 300 Св 140-142 Св 158-159 Св 185-186 Св 179-180 Св 150-151 Св 115-116 Св 161-162

1;2 MeMe MeН Н

1:2

MeЭт

ii2

MeЭт

Вг

Н Н

Вк

НН Соединение формулы I в свободном виде или в виде физиологически совместимых солей отличаются интересными фариакодинамическими свойствами. Они могут применяться в качестве лекарствен ных средств. Эти соединения обладают салидиурети- ческими свойствами. На основании их са- лидиуретического действия эти соединения могут применяться в качестве салидиуретических средств, к примеру, для лечения отеков и гипертоний. Кроме того, они обладают антигипертен зивными свойствами. На основании их по нижающего кровяное давление действия они могут найти применение в качестве антигипертензивных средств, например терапии гипертонии. При названных применениях вводимые дозы варьируются в зависимости от ти па вещества, от пути его введения и от состояния больного. Однако удовлетвори- тельные результаты попучаьот с ежедневными дозами от 1 до 50 мг; эту дозу, в случае необходимости, дают в 2-4 приПолучают смесь соединений формулы Т, где атом галогена стоит в 4-положении по отношению к гидроксильной группе или соединений формулы 1, где атом галогена стоит в 6 положении по отношению к гидроксильной группе, или соединений формулы I, которые галогенированы в 4 к 6 положениях. Смесь разделяют известным образом, либо путем фракционированной кристаллизации, либо путем хроматографии на силикагеле в качестве абсорбента и хлороформа с возрастаюшим колгачеством метанола в качестве элюанта. Получают, исходя из соответствующего соединения формулы И , где z означает атом водорода и J(/ не является атомом водорода. ) Получают, исходя из соответствуюшего соединения формулы ||| где (/ означает атом водорода и 2 не является атомом водорода. Исходят из соответствующих соединений формулы If, где либо только Z, либо только f/ либо оба 7. и w означают атом водорода. Св - в свободном виде. Глх - в виде гидрохлорида. Гмп - в виде гидрогенмалеината. Не -в виде нафтапн-1,5-дисуг1ьфоната. Эт - этил. i Пр - изопропил. Me - метил. тБу - трет-бутил. ема или как ретардную дозу. Для оральных применений частичные дозы содержат приблизительно 0,25 до 20 мг соединений формулы Г наряду с твердыми или жидкими веществами-носителями. Предпочтительными являются соединения примеров 1-3 и 12, в особенности 1 и 2. Соединения формулы II в свободном виде и пи в виде их физиопогически совместимых солей могут применяться сами по себе или в пригодных формах дозирования. Лекарственные формы, например раствор ипи таблетки, могут быть изготовлены аналогично известным методам. Формула изобретения Способ получения производных (-апкил-о-оксибензипамина общей формулы Т