Способ получения производных 5-/2-окси-3-тиопропокси/-хромон-2-уксусной кислоты или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами Советский патент 1982 года по МПК C07D311/24 A61K31/352 A61P37/08 A61P43/00 

кипения реакционной среды с последую щими обработкой реакционной смеси ки лотой и выделением целевого продукта формулы (Г), где алкил Ц-С, и/или переводом его гидролизом в соединение формулы (I), где R - атом водорода, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде со ли щелочного или щелочноземельного м талла. В качестве инертного органического растворителя предпочтительно используют диоксан, метанол, этанол, бензол или их смеси. Процесс предпочтительно проводят R имеет в среде спирта , где вышеуказанное значение, в присутстви алкоголята . В качестве щелочного конденсирующего агента используют щелочной металл, гидрид, или алкоголят ще лочного металла. Реакционную смесь подкисляют, пре почтительно соляной кислотой, в тече ЛИИ 10-30 мин при кипячении с обратным холодильником. 6-(2-Окси-3-ти6прогюкси)-2-оксиацетофеноны формулы (III) являются HOBMt M продуктами, котооые могут получены взаимодействием 6-(3 хлор-2-оксипропокси)-2-оксиацетбфёнона с избытком щелочной соли меркаптана R-SH в бензоле или в толуоле при температуре 90-120с. Пример 1. К охлаждённому раствору 5,2 г гидроокиси и 6,3 г метилмеркаптана в 70 мл. воды добавляют раствор 2,5 т 2-окси-6-(3 хлор-2-оксипропокси)-ацетофенона и 0,2 г гексадецилтрибутилфосфонийбромида в мл толуола. Перемешивают смесь в течение 2 ч при 25®С, затем подкисляют 1 н. раствором соля ной кислоты. Отделяют толуол, водный слой экстрагируют 30 мл толуола, про мывают водой органическую фазу, высу шивают ее над сульфатом и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают 30 мл диизопропилового эфира и охлаждают его. После фильтрации и очистки получают 2 г 2-окси-6- (2-ок си- -метилтиопролокси)-ацетофенона, т.пл. 63-65С. Таким образом, вводя во взаимодействие 2-ОКСИ-6-(ЗХЛор-2-оксипропокси)-ацет6фенон с этилмеркаптаном, пропилмеркаптаном, изопропилмеркаптаном, бутилмеркаптаном и, соответственно, гёксйлмеркаптаном, получают 2-окси-6-(2-окси-З-ЭТИЛТИОПРОПОКСИ)-ацетофенон, 2-ОКСИ-6-{2-oкcй-3пpo илтиoпpoпc кcи)-alieтoфeнo, 2 окси-6-(2-ок си-3 зооропиятирпротюкси)-ацетофенон, 2-окси-6-(2-окси-3 6утилтиопропокси) -ЭИётофенои и 2-окси-6-{2-окси-3-гексиптиоп0опо сси)-ацетофенон. Прим; ер 2. К раствору 3,3 г натрия iBtSQ мл безводного этанола и 80 мя без1Вбдного бензола добавляют смесь 15|7 ir 2«акси-(6(2-окси-3-метияти6про1№кси)-ацетофенона, 28,5 г диэти;гк: ксаяат9 и 0 мл бензола. Ре акционну1С(Ьмесь кипятят с обратным холодильникон в течение 5 ч при перемешвднии, 6 хшждают ее до 20-30с и гк йкиспя т её cOiiRHoft кислотой в этано{те После кипячения в течение 5 iH с йб1 атйьгм Холбдйльником, охлаждак т,выпг1ри с ют Прозрачный раст- . вор досуха, ocTiatOK промывают гексаном, затем расттворлют его в 150 мл эти ла1цётага. TaiwM образом, полученный растворпрошрают водой и путем выпаривания уйе ьва;ют его объем до 20-25 мл. После очистки на колонке с охисыо ал1см «4ния, Ъастфзритель выпаривают и масло, которое медлейно кристаллизуется. Продукт обрабатывзот дйиэоп пиловым эфиром и РУйт, После к ри ст ал ли з ац ии полуцеиноfО смрого продукта из смеси 15 мл этйлацетата с Q мл диизопропиловогд фира, получают 9.г этиг#5 {2-p cи-3 мetилтйoпpoпokcи)-xpoмoн-2-кapбo tcияaтa (t), т.пл. . П р и м е р ы Зб. Следуя методике примера 2, взаимодействием описанных в примере 1 ацетофенонов с диэтияоксалатои и подкислением соляной кислотой получают представленные в нижеприведенной табл. 1 сложные эфиры. I Та б л и ц а 1

хромой-2-карбоксилат (II), т.пл. 66бв С (кристаллизован из диизопропи лового эфира)

Этил-5(2-окси-З-пропилтиопропокси)хромон-2 карбоксилат (1); т.пл. 63 66°С (кристаллизован из диизопропилового эфира)

Этил-5-{2-okcи-3-изoпpoпилтиoпpoпoкcи)-xpoмoи-2-кapбoкcилaт (1У); т.пл. 66-б9°С (кристаллизован из диизопропилового эфира) Этил-$-(2-окси-3-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоксиЛат (У) т.пл. 50S2°C (кристаллизован из диизопропилового эфира). Пример 7. К раствору 3, г этил-5-(2-окси-З-метилтиопропокси)хромон-2-кар6оксилата в 20 мл ацетона добавляют 11 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и смесь нагревают при в течение 10 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют 30 мл воды, экстрагируют ди этиловым эфиром, фильтруют через уголь и прозрачный раствор, подкисляют соляной кислотой. Осадившийся продукт отфильтровывают, промывают его водой и высушивают его. Получают 2,8 дигидратированной 5-(2-окси-3 метил.тиопропокси)-хромон-2-карбоновой кислоты (IV), т.пл. 7б-79°С. Таким «е образом, гидролизуя этил-5(2-oкcи-3-бyтилтиoпpoпoкcи)-xpoмoн-2-кapбoкcилaт, получают моногидратированную 5-(2-окси-З-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоновую кислоту (VH), т.пл. 58-б1 С. Пример В. Смесь 3,7 г моногид рата 5(2-окси-З-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоновой кислоты и 10 мл 40 1 н. раствора гидроокиси натрия перемешивают в течение 10 мин,затем образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его небольшим количеством ацетона и высушивают его. Получают та КИМ образом 3(5 г 5-(2-окси-3-бутилтиопропокси)-хромон-2-карбоксилата натрия. Пример 9. К раствору 2,7 г натрия в 60 мл безводного этанола и 60 мл безводного бензола добавляют смесь 15,2 г 2-окси-6-(2-окси-3 гекПримеры I 10Изопропил-5 хромон-2-кар ( кристаллизо силтиопропокси)-ацетофенона, 21 г диэтилоксалата и 30 мл бензола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании, затем охлаждают ее до 20-30°С и подкисляют ее соляной кислотой в этаноле. После кипячения с обратным холодильником в течение 15 мин, охлаждают, прозрачный раствор выпаривают досуха, остаток промывают гексаном, затем растворяют его в 150 мл этилацетата. Таким образом, полученный раствор промывают водой и уменьшают его объем до 20-25 мл выпариванием. После очистки на колонке с окисью алюминия, растворитель выпаривают и получают масло, которое растворяют в 80 мл ацетона и Зб мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. образом, полученный раствор на У ревают в течение 10 мин, затем охла дают его, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают его смесью воды с ацетоном и растворяют его в 500 мл горячей воды. Подкисляют соляной кислотой, отфильтровывают осадок, промывают его водой и высушивают его. Получают 10 г 5(2-oкcи-3-гeкcилтиoпpoпoкcи)-xpoмoн-2-кapбoнoвoй кислоты (У11) т.пл. 97-100°С. Примеры 10и11. Следуя методике примера 2, путем взаимодействия 2-ОКСИ-6-(2-окси-З-метилтиопропокси)-ацетофенона с диизопропилоксалатом или н-бутилоксалатом и путем подкисления соляной кислотой получают эфиры, указанные в табл. 2. Таблица 2 одукты кси-З-метилтиопропокси)-: илат (1Х), т.пл. С из дииёопропилового эфира).

9233698

н-Бутил-5-(2-окси-3-метилтиопропокси)хромон-2-карбоксилат (Х), масло желтого цвета, Пд 1,, кристаллизуется самопроизвольно в течение нескольких дней и плавится при t 52-5 с

5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон- 10 -2-карбоновые кислоты формулы (1), также как их соли и их сложные эфиры, ингибируют освобождение и/или воздей- . ствие токсичных или спазмогенных продуктов, происходящих из реакции анти-15 ген-антитела (реакций, в результате которых образуются антитела), как доказано антианафилактическими тестами.

5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон-2-карбоновые кислоты, их соли и их 20 сложные эфиры испытаны на крысе персГрально для оценки их способности ин-65,

10 -75,

100

-73,

11

50 -75,

100 -69,12

1П

100 -75,00°

1У

У

50

-70,

100 -55,37

100

У1

ро-66, укт А 100

ро-29,17° укт В 100

Показатель Р i 0,05 Паказагель Р i 0,01

Из этой таблицы следует, что соединения (I-VI) обладают замечательной ингибирующей способностью даже

Продолжение табл. 2

гибировать пассивную кожную анафилаксию у животных, сесибилизированных овальбумином и BordeteEEa pertussis. В качестве сравнительных продуктов используют продукт А (7-(2-оксиэтокси)-9-оксоксантен-2-карбоновая кислота), продукт В (5-ацетилсалициловая кислота)j продукт С ((этил)-5(2-окси-3 метоксипропокси)-хромон-2-карбоксилат), продукт Д (7 (2-окси-3-метилтиопропокси)-хромон-2карбоновая кислота). Резу/ ьтаты приведены в табл. 3 ТаблицаЗ

1000 1000

1000 1000

1000 1000

1000 1000

в очень незначительных дозах, обычно выше сравнительных продуктов А и В. 592 . В табл. k .показаны проценты ингибирования после введения перорально соединения (I) по сравнению со сравн 1тельным продуктом С, который является соответствующим производным, содержащим в 2-оксипропокси-цепи в положении 5 хромона, метокси-группу вместо метилтио-группы. Таблица i к конт-65,5 +8,71 Продукт С Нет показателя Показатель Р 0,ОГ Из этой таблицы следует, что соеда нение (О вызывает ингибирование кржной пассивной анафилаксии в дозе 10 мг/кг, тогда как сравнительный про дукт, неактивен в той же дозе. В табл. 5 показаны проценты ингиби ,рования после перорального введения типичного соединения (Vt) по сравнению с сравнительным npdJqyKTOM D, кото рый является его изомером в положении 7 хромонового ядра. ТаблицаБ Нет показателя Показатель Р 0,05 Показатель Р 0,01 Из этой таблицы след ный продукт VI вызывает 9 . . 0 ингибирование пассивной кожной анафилаксии, когда его вводят перорально в дозе 10 иг/кг, в то время как сравнительный продукт Ирактически неактивей даже в десятикратны (в десять раз выше) дозах. Способность 5(2-окси-З-тиопропокси)-хромон-2-карбоновых кислот формулы (О) их солей и их эфиров ингибировать одонаково хорошо как при перЬ ральном введении, так и таюке при внутривенном введении - пассивную кожную анафилаксию у крыс сенсибилизированных овальбумином и Bordetetta pertussis сравнивали с таковой двух . известных продуктов: продукт Ё (натриевая соль 1,3 биc- 2-кapбbкcи-5-xpoмoнилoкcи) -про.пан-2-ола, хорошо известная под своим общим междунаррдным названием хромогликат натрия) « продукт Г (5 2-pкcи-3-п-циaнoЬeнoкcипpoпoкcи| -хромон-2- карбоновая кислота). В табл. 6 показаны ЕЛгддвух соеди ений (I) и (VI) по сравнению с извёстны№1 продуктами Е и Г. Из табл. 6 следует, что соединения (I) и (VI) в противоположность известным продуктам, активны перорально и их активность внутривенно пример мо в три раза выше продукта Г и в 10 раз выше хромогликата натрия. Благодаря своей антианафилактической и антиаллергимеской активности, 5- (2-окси-3-тиопропокси)-хромоны формулы (1) могут быть использованы для лечения астмы аллергического происхождения, аллергического ринита л вообще состояний, возникающих вследствие комбинации специфического антигена с антителами. Продукты изобретения могут быть введены перорально или парентерально или путем ингаляции, либо индивидуально, либо в форме соответствующих фармацевтических готовых форм, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, эликсиры, суспензии, сиропы и растворы или суспензии для инъекции или для ингаляции. Фармацевтические готовые формы, предназначенные для введения перорально, содержат, кроме активного ве щества, один или несколько органических или неорганических эксципиентов, приемлемых с точки зрения фарма цевтики и совместимых с действующим началом, также как подслащиватели, ароматизаторы, красители, консерванты и им подобные. Для приготовления таблеток можно использовать в качестве эксципиентов инертные разбавители, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, тальк, агент грануляции и дезагрегации, как крахмал и альгиновая кислота, связующие, как крахмал, желатина и гумми.арабик, смазки, как стеарат магния и стеариновая кислота. Таблет ки могут быть покрыты оболочкой или нет. Покрытие наносится с целью замедления разложения и абсорбции активного вещества в желудочно-кишечно тракте и создания таким образом пролонгирующего эффекта. Суспензии, сир пы и эликсиры могут содержать, кроме активного вещества, суспендирующие агенты, такие как метилцеллюлоза, гуммиарабик, альгинат натрия и смачи ватели, такие как лецитин, полиоксиэтиленстеарат, моноолеат полиоксилэтилен-сорбината, и консерванты, такие, как этил-п-оксибензоат. Желатинозные капсулы могут содержать актив ное вещество либо индивидуально, либо в смеси с инертными твердыми разбавителями, например карбонат кальция, фосфат кальция и каолин. Для введения путем ингаляции, пре лагаемые композиции могут быть в, виде порошка или аэрозольной смеси в пульверизаторах. Указанные композиции могут также включать другие активные продукты, такие как бронхорасширители, препараты против кашля, антигистаминные или анксиолитические вещества. 5-(2-Окси-3-тиопропокси)-хромон-2-карбоновые кислоты, также как их соли и их сложные эфиры могут вводиться перорально в дозах, изменя ющихся от 5 до 1000 мг, или путем ингаляции в дозе 0, мг. Предпочтительно их вводят в предлагаемые фармацевтические композиции в виде единичной дозы, включающей мг действующего начала, в смеси с фармацевтическим эксципиентом. Формула изобретения 1. Способ получения производных 5-(2-окси-3-тиопропокси)-хромон-2уксусной кислоты (формулы (I) COORi CH -CK-CH -S-H где R - алкил ; атом водорода или а/Гкил , или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами, о т л и ч а ющ и и с я тем, что низший диалкилоксалат формулы (И) (COORi)fi где R, -алкил С -€4, подвергают взаимодействию с 6-(2-окси-З-тиопропокси)-2-оксиацетофеноном формулы (I 1.1) O-CHg-CH-CHgгде R имеет указанные значения, в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующими обработкой реакционной смеси кислотой и выделением целевого продукта формулы (1), где R , - алкил С/(-С4„ и/или переводом его гидроЛизом в соединение формулы (I), где к -1- атом водорода, и выделением целевого, продукта в свободном виде или в виде соли щелочного или щелочноземельного металла. 2. Способ по п. 1; о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве инертного органического растворителя исU923369I

пользуют диоксан, метанол, этанол.Источники информации,

бензол или их смеси.принятые во внимание экспертизе

присутствии алкоголята .178. .