393 растворителе - дихлорметане или ди- океане. В качестве активной двуокиси марганца желательно применять двуокись марганца, нанесенную на цеолит. Пример 1. 10-Бромвинкамон-(Зо.:,1бос). 0,б5 г (1,Ь ммоль) 19-бром-Й-Г.йКсо-15-гидрокси-Е-гомоэбурнан-(Зо 17об)-а растворяют в 50 мл дихлорметана, раствор смешивают с 10,7 г двуО5 иси марганца, осажденного на ц1еолите,.и при постоянном перемешивании кипятят в течение 5 м с обратной флегмой. После охлаждения суспензию отфильтровывают, твердое вещество промывают на фильтре дихлорметаном, а объединенный с промывными жидкостями, фильтрат упаривают в вакууме до сухого остатка. Твердый остаток кристаллизуют из 10 мл метанола. Таким образом получают О,О г белого кристаллического 10-бромвинкамон-(3ot, 1б(й)-а, мт.о составляет 61,8% от теоретического. Т.пл. С. Суммарная формула СтН-.. Мол. 1вес. 373,3. . ПК-спектр (в КВг): Яп,{1|,х 710см (амид-СО). Масс-спектр (м/е) : 37«, 373, 37U 317, 315, 30, 302, 293, 26, 2бО, 258, 195, 180, 139, П р И м е р 2. 9 Вромвинкамон-(Зо,1бос). 0,21 г (0,52 ммоль) 9-бром-Й-оксо-15-гидрокси-Е-гом6э6урнан-{Зо17об)-а растворяют в 20 мл осушенного диоксана, раствор смешивают с 3 г активной двуокиси марганца, осажденной на цеолите, и смесь при постоянном перемешивании кипятят в течение 5 ч с обратной флегмой. После охлаждения суспензию отфильтровывают, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным диоксаном по 5 мл и фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, упаривают до сухого остатка, после чего полученный сырой продукт кристаллизуют из 5 мл метанола. Таким образом получают 0,083 г кристаллического винкамон-(3(«:, K0t)-a ,7% от теоретического). Т. пл. 188-189°С. Суммарная формула Cji H BrNjO. Мол вес 373,3. НК-спектр (в КВг): {ддо1кс 1700 см (амид-СО). , П р и м е р 3. 11-Бромвинкамон-. -(3,l6ot). 0,668 г (1,66 ммоль) n-6pOM-1i -оксо-15-гйдрокси-Е-гомоэбурнан-(Зо, 17ei)a растворяют в 70 мл дихлорметана, раствор смешивают с 10 г активной двуокиси марганца, осажденной на цеолите,и смесь при постоянном перемешивании кипятят с обратной флегмой в течение 5 ч. После охлаждения суспензию отфильтровывают, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлормётанЬм по 15 мл и фильтрат, объединенный с промывными жидкостями, упаривают в вакууме до сухого остатка. Полученный в качестве остатка твердый сырой продукт кристаллизуют из 10 мл метанола. Таким путем получают 0,3 г кристаллического 11-бромвинкамон-(3о, 1бо.)-а, что соответствует 48,5% от теоретического. Т.пл. 207 . Суммарная формула С.аН,ПгМ,,0. Иол. вес. 373,3.. НК-спектр (в КВг):Д..... 1695 см /АА /inUI V (амид-СО). Пример 4. (-)- 11-Бромвинкамон-(3о, 1боС). 0, г (0,99 моль) (+)-П-бром-П-оксо-15-гидрокси-Е-гомоэбурнан-(За;, 17оОа растворяют в «О .мл осушенного дихлорметана и раствор смешивают с 6,0 г активной двуокиси марганца, осажденной йа цеолите. Смесь при постоянном перемешивании кипятят с обратной флегмой в ечение 3 ч. После охлаждения суспензию фильтруют, оставшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлорметаном по 10 мл, промывные жидкости объединяют с фильтратом и упаривают в вакууме до сухого остатка. Масляный остаток (0,35 г) кристаллизуют из 5 мл ацетонитрила. Таким путем получают 0,182 г кристаллического (-)-11-бромвинкамон-(Зой, 1бо)-а (49,2 от теоретического). Т.пл. 1б2-1б4°С. -96,2° ( , в хлороформе ). ИК-спектр (в КВг). 1710 см (амид-СО). Пример 5. (-)-9 ВромвинкаMOH-(3ot, l6oi). 0,2 г (0,49 ммоль) (+)-9-бром-14-оксо-15-гидрокси-Е-гомоэбурнан(Зо,17ос)-а растворяют в 20 мл осушенного дихлорметана, раствор сме5шивают с 3,0 г активной двуокиси марганца, осажденный не цеолите, смесь кипятят с обратной флегмой в течение 3 ч, постоянно перемешива После охлаждения суспензию фильтрую в 2ста,вшееся на фильтре твердое вещество трижды промывают осушенным дихлорметаном по 5 мл. Промывные жидкости объединяют с фильтратом и упаривают в вакууме до сухого остатка. Полученный в качестве остатка масляный сырой продукт (0,15 г) кристаллизуют из 3 мл ацетонитрила Таким путем получают 0,09 г кристал лического (-)-9-бромвинкамон-(Зо, 1бвг)-а (,6 от теоретического). Т. пл. 185-187®С. Мо25 -1,8( в хлороформе). Суммарная формула CnH..BrN20. Мол. вес 373,3. ИК-спектр (в КВг) 1695 см (амид-СО). Фармакологические исследования проводят на собаках, наркотизирован ных с помоцью хлоралоза-уретана. Обычными методами измеряют частоту пульса, артериальное давление крови, проток крови в артерии fenraralis и в артерии carotis interna, а также сопротивление сосудов этих сосудистых областей (кровяное давле ние делится с сопртивлением данного сосудистого пути). Подлежащие изуче нию вещества применяют внутривенно в виде водного раствора при дозе 1 мг/кг веса тела. С каждым из подл жащих изучению веществ проводят 5-6 измерений.
Таблица 1 66 Полученные результаты сведены в табл. 1 и 2. Использованные в табли цах сокращения: САДК - среднее артериальное давление крови, мм Нд; ЧП - частота пульса, мин г. ККП - проход крови в артерии carotis interna, мл«мин ; КСП - сосудистое сопротивление в артерии carotis interna, мм Hg мин-мл ; ФКП - проход крови в артерии fetnoralis, мл-мин ; ФСП - сосудистое сопротивление в артерии femoral is, мл«мин-. Для сравнения при таких же условиях изучался известный и применяемый в терапии как гипотенсивное и вазодилататорное средство винкамин (табл. 2). Приведенные в табл. 1 и 2 значения измерений являются средними значениями из измерений :t граница ошибки средних значений. Из.данных таблиц очевидно, что с помощью 10-бромвинкамон-(3 к;1боО-а Не оказывается влияние на кровяное давление и частоту пульса унаркотизированных собак при внутренней дозе 1 мг/кг, так что системное действие этого соединения на кровообращение выгодным образом является низким. Отличное действие 10-бромвинкамон-(3в, 1бос)-а проявляется в расширении сосудов в области артерии carotis и в соответствующем 16%-ном повышении протока крови. Это соединение особенно выгодно, так как оно практически не оказывает другопэ действия, на кровообращение.
Таблица 2
Формула изобретения 1 .Способ получения 9 или 11 -бром- i JQ винкамонпроизводных общей формулы 1:
или их Оптические изомеры обрабатывают активной двуокисью марганца, в случае необходимости полученные соединения формулы t разлагают на оптические изомеры с последующим выделением целевых продуктов.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
