Способ получения производных теофиллина Советский патент 1982 года по МПК C07D473/08 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА

Изобретение относится к улучшен ному способу производных теофиллина, исходнь1х продуктов в синтезе лекарственных препаратов. Известен способ получения произ водных теофиллина общей формулы КtQjr T-Alk-l -CK-CO-/ где Т - 7-теофиллинил; Alk - алкилен с 2- атомами углерода; водород или алкил с 1-6 атомами углерода; 1 или 2, заключающийся в том, что 3 5-диокс -dL-хлорацетофенон, полученный k-n стадийным синтезом из 3,5-ДИОксибензойной кислоты, подвергают взаи действию с 7-(3-бензиламинопропил) тёофиллином в этаноле. Выход целевого продукта не превышает 40% ГТ Недостатками способа являются труднодоступность исходного 3.5-Ди окси-с/.-хлорацетафенона и низкий выход целевого продукта. Наиболее близким к изобретению является способ получения производных теофиллина формулы J, заключающийся в том, что кетон общей (|юрмулы к-сн,-со В 11 где К - водород или метил; R - алкил бромируют избытком брома в инертном органическом растворителе, например хлористом метилене, при , образующийся бромистый водород удаляют, например, продувкой инертного газа, кристаллизацией остатка после упаривания из изопропанола и взаимодействием бромкетона формулы (0-COR) где к иВ имеют указанные значения, с 7-(3-бензиламинопропил)тёофиллином 3 в инертном органическом растворите ле, например толуоле, при кипячении, полученный продукт гидролизую и выделяют целевой продукт в виде хлоргидрата. Выход целевого продук например, (3,5 диоксифенил -2-оксоэтилбензиламино пропил1теофилли(на гидрохлорида, 35% Недостатками способа является низкий выход целевого продукта, Цель изобретения - повышение вы хода целевого продукта. Поставленная цель достигается тем, что получают производные теофиллина общей формулы (ОН) и т-сснОз-м-сн-со CHiCfiHs где Т - 7 теофиллинил; R - водород или метил, п - 1 или 2 и где две оксигруппы фенильного ко ца не могут находиться в положении 3. путем бромирования кетона общей формулы (о-сок)д К-сНг-со - где Кип имеют указанные значен R - алкил бромом в инертном органическом рас ворителе при 0-60°С, удаления бромистого водорода, обработки реакци ной массы три(алкил С.-С)фосфитом при 20-100 С, кристаллизации остатка после упаривания и взаимодей вием бромкетона общей формулы (0-COR)., где R, R и п имеют указанные значения с 7(З-бензиламинопропил)теофиллино с послед %)щим гидролизом и выделением целевого продукта. Способ по изобретению позволяет повысить.выход целевого продукта, такого как 7-13-С2-(3,5-Диоксифени -2-оксоэтилбензиламиноЗ пропил теофилли.н до 76%. Пример, а, ail-Бром-З ,5-ДИацетоксиацетофенон.8,25 кг 3,5-Диацетоксиацетофенона растворяют в 0 л дихлорметана в стеклянном реакторе емкостью 100 л. При интенсивном перемешивании и пропускании азота добавляют раствор 6, кг сухого брома в 12,5 л дихлорметана в течение Ц ч при ISС. Для полного удаления образующегося бромистого водорода через раствор дополнительно пропускают азот в течение 1 ч. После этого добавляют 0,258 кг уксусной кислоты и 0,69 кг триэтилфосфита, перемешивают 1 ч при 2025 С и в заключение кипятят 15 мин с обратным холодильником. Отгоняют растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяют в 28 л изопропанола, и полученный раствор охлаждают до л/ при перемешивании. После 3 ч выдерживания при этой температуре центрифугируют и повторно промывают небольшим количеством холодного изопропанола. Высушивают в вакууме при . Выход кг 85 от теории). Т. пл. .. Тонкослойная хроматография показывает, что побочные продукты составляют менее 1. б.(3,5 Лиацетоксифенил)-2-оксоэтилбензиламино пропил1теофиллин-гидрохлорид. Смесь 6,9 кг с(гбром-3 ,5-Диацетоксиацетофенона, кг 7- (З-бензиламинопропил) теофиллина и 57 -л толуола 1,5ч кипятят с обратным холодильникбм при перемешивании и пропускании азота. Дают остыть до 50°С, отделяют центрифугированием выпавшую в осадок бромистоводородную соль избыточного бензиламинопропилтеофиллина, дополнительно промывают 5 л толуола и из фильтрата отгоняют в вакууме АВО толуола. После этого остаток растворяют в А л изопропанола и 7 л воды, полученный раствор охлаждают до 1520С и подкисляют раствором соляной кислоты до рН 2-3. После 3 ч выдержки при охлаждении водой центрифугируют, промывают холодным изопропанолом. Выход 12,8 кг (97,5 от теории). Т.пл. . в.7- 3-12-(3,5-Диоксифенил)-2-оксоэтилбензиламиноДпропил теофиллин-гидрохлорид. 12,8 кг сырого продукта стадии б добавляют к 25,6 л метанола и 12,8 л 10%-нбго раствора соляной кислоты. Кипятят 1 ч при дей5ствии обратного холодильника, смеши вают с небольшими количествами активированного угля и силикагеля, фильтруют и дают остыть, на следующий день центрифугируют, промывают водой и высушивают. Выход 10,1 кг (Э5% от теории). Т.пл. . Тонко слойная хроматография показывает от сутствие побочных продуктов. П р и м а р 2. а.об-Бром-А-ацето сифенон. К раствору 17,8 кг п-ацетоксиацетофенона в 90 л сухого хлоро форма добавляют раствор 9,2 кг бром в 20 л хлороформа при перемешивании в токе азота в течение 3 ч- После полного удаления образовавшегося бромистого водорода азотом добавляют 0,37 кг уксусной кислоты и 1 кг триэтилфосфита, перемешивают дополнительно 1 ч при 20 С и еще 1/2 ч при кипячении с обратным холодильником. После этого выпаривают в вакууме и остаток растворяют в изопро паноле. Через 8 ч отсасывают и высу шивают при в вакууме. Выход- 20,8 кг (81% от теории). Т.пл. . Тонкослойная хроматография показывает отсутствие побочных продуктов. .6. 7-. -(+-Ацетоксифенил)-2-оксоэтилбензиламиноЗпропил}теофиллин-гидрохлорид. Смешивают 7,2 к о6-бром-4-ацетоксиац тофенона с 18,35 кг 7-(3 бензиламинопропил) теофиллина и 67 л толуола, после че го кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения до 50-60 С отфильтровывают и фильтрат выпарива ют в вакууме. Остаток растворяют в изопропаноле и устанавливают рН 2 добавлением хлористоводородной кислоты через 5 ч отсасывают и высушивают. Выход 1,1 кг (93,5 от теории). Т.пл. 202-204 С. в. Полученный сырой продукт дезацетилируют путем кипячения с соляной кислотой 1 ч , как указано в примере 1. Получают 12,5 кг (оксифенил)-2-оксоэтилбензиламиноЗпропил теофиллина-гидрохлорида. Выход 9б% от теории. Т.пл. 200202 С {из метанола). П р и м е р 3- примербромирова ния с добавлением амина). К раствор 236 г 3,3 Диацетоксиацетофенона в 1150 мл метиленхлорида добавляют по каплям 18 г брома в 230 мл мети ленхлорида при перемешивании в токе азота. Перемешивают еще 1 ч при пропускании азота и добавляют триэтиламин до рН 5-6 (около 17 г). Затем добавляют 7, г уксусной кислоты и 19,8 г триэтилфосфита и перемешивают V ч при 20С и дополнительно 20 мин при 0 С, Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 125 мл изопропанола, фильтруют и оставляют стоять день в холодильнике. Отсасывают о бром-3,5 диaцeтoкcиaцeтoфeнoн, промывают охлажденным на льду изопропанолом и высушивают при 40С в вакууме. Выход 27 г (Q7% от теории). Т.пл. 68-б9°С. Формула изобретения Способ получения производных теофиллина общей формулы I г-(сн,)з-1,н СНгСеН где т - 7 теофиллинил; R - водород или метил; П - 1 или 2 и где две оксигруппы фенильного кольца не могут находиться в положении 3, путем бромирования кетона общей формулы Т1 (о-сок)д Bv-CH -co где Кип имеют указанные значения, а Р. - ал кил бромом в инертном органическом растворителе при с последующим удалением бромистого водорода и взаимодействием бромкетона общей формулы lit (0-COR) где R, R и П имеют указанные значения, с 7(3 бензиламинопропил)теофиллином и последующим гидролизом и выделением целевого продукта, о т л и 7 9368Й8

мающийся тем, что, с цельюИсточники информации,

повышения выхода целевого продуктапринятые во внимание при экспертизе

и его качества j реакционную массу1. Патент ФРГ ff 15 5725f

после удаления бромистого водородакл. 12 р 7/10, опублик, 1972.

обрабатывают три(алкил )фосфи 52. Заявка ФРГJP 21366 3

том при 20-100 С..кл. 12 р 7/10, опублик. 1972.