N-Производные 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающие противоопухолевым и цитостатическим действием Советский патент 1992 года по МПК C07D239/30 A61K31/506 A61P35/00 C07D239/47 C07D239/48 C07D239/56 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно, Н-производным 5-амино-6-меркаптопиримидина, обладающим противоопухолевым и цитбстатическим действием-, которые могут найти применение в медицине.

Наиболее близким по структуре и биологическим свойствам являются S-производные 5-амино-6-меркаптопиримндина, а именно дипиримидилсульфиды общей формулы

938553 , . . / левым и цитостатическим действием.

rj R - диметиламиногруппу, R метоксигруппу.

Соединения обладают противоопухо Описываемые соединения представляют собой устойчивые кристаллические вещества желтого цвета, растворимые в диметилформамиде, диметилсульфгде R и R - каждый метоксигруппа

(А) или R, - метоксигруппа, R - диметиламиногруппа (Б), отличающиеся от заявляемых соединений различным положением 5-нитропиримидинового остатка в молекуле.

Так, в известных соединениях (А и Б) указанный остаток находится при атоме серы, а в заявляемых соединениях (1а, б, в, г) - при атоме азота аминогруппы /

При изучении биологических свойст этих соединений установлено, что они проявляют относительно слабое цитостатическое действие и не обладают противоопухолевыми свойствами

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм, обладающих улучшенными, а также новыми биологическими свойствами, а именно цитостатическим и противоопухолевым действием соответственно.

Поставленная цель достигается Н-произБОдными .5-амино-6-меркаптопмгч|лммпм1- 3 rhonMVnbl

оксиде,

в водных и1елочах, плохо

растворимые в спиртах, эфире, бензоле, этилацетате, нерастворимые в вог де, т.пло 173-225°С.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на реакции внутримолекулярной перегруппировки Смайлса дигетерилсульфидов, протекающей при кипячении их в спирте.

Соединения формулы 1 получают взаимодействием соответствующего производного 5-амино-6-меркаптопиримидина обьчей формулы II

R .

SH

где R имеют вышеуказанные значения, с производным 5-нитро-6-хлорпиримидина об1цей формулы III

. , Е

где а) R и R кавдый означает метоксигруппу;,

б)R означает метокси-, R -диметиламиногруппу ;

в)R и R каждый означает диметиламиногруппу;

(Л.хН02

k.Ici

где R имеют вышеуказанные значения, в среде низшего спирта в присутствии щелочи при кипячений. Промежуточно 45 образующиеся дипиримидилсульфиды без выделения из реакционной массы претерпевают перегруппировку, превращаясь в соединения общей формулы I согласно схеме

т к

SH

R

Шг IJ GI

к

И R М Л

Ч- 3 Г

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ полумения соединения б1дей формулы 1,

Пример 1 о Получение 4-метоки-5( -метокси-5 -нитропиримидил)-меркаптопиримидина (а),

К О.,6 г (3,1 моль) -метокси-5итро-6-хлорпиримидина в 0 мл метаола прибавляют 0,5 г (3,1 моль) kнитро-5 амино-6-меркаптопиримидинав 10 мл метанола и 0,17 г (3,1 моль) дкого кали. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, потом кипятят tS мин, после чего охлаждат и выпавший осадок отфильтровыват и промывают водой.

1Ълучают 0,5 г продукта, упариванием фильтрата выделяют дополнительно 0,17 г в виде кристаллов желтого цвета с Топл 223-225°С (из этанола),

Общий выход 4-метокси-5 ( -метокси-5 -нитропиримидил-6 )-амино-6меркаптопиримидина составляет 75%

Найдено,%; С 38,52; Н 3,46; N 27,08; S 10,28

С,оН,

Вычислено,: С 38,70; Н 3,24; N 27,08; S 10,33

HK-cneKTp,-N)cM : 330 (N1-1)

УЛ спектр, длпу;,с в ммк (Е.); 300 ()o

П р и м е р 2, Получение -метокси-5 Ct -диметиламино-5-нитропиримидил-) )-амино-6-меркаптопиримидина,

В условиях примера 1 из 0,65 г 3,1 ммоль) А-диметиламино-З-нитро-бхлорпиримидина и 0,5 г (3,1 ммоль) 4-метокси-5-амино-6-меркаптопиримидина получают 0, г ( -метокси-5(k -лиметиламино-5 -нитропиримидил6 )-амино-Г1-меркаптопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, т.пл, 173 175°С (из этанола).

Найдено,%: С 40,94; Н 4,24; , ., N 30,08.

С„11,

Вычислено, С 40,86; Н 4,03; N 30,32, ,

938553

R Н

нХ. L 1

SH т

ИК-спектр, ЗЗПО (NH) УФ-спектр, )д, в .ммк (): 305 (11100),

ПримерЗо Получение -диметиламино-5- (k-диметиламино-5-нитропиримидил-6)-амино-б-меркаптопиримидина.

В условиях примера 1 из 0,58 г (3,1 жoль) +-диметиламино-5 НитрО 6-хлорпиримидина и 0,5 г (3,1 ммоль) -диметиламино-5-амино-б-меркапто. пиримидина получают 0,0 г (G0%) kдиметиламино-5-С -диметиламино-5 нитропиримидил-6 )-амино-6-меркаптопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, Топл, 190-192 С (из этанола),

Найдено,%: С 42,83; Н 4,82, С-, S

Вычислено,: С 42,85; Н 4,79, ИК-спектр, ) 32бО (МП) УФ-спектр,. ммк (): 266 , 5 (27600); 310 (19500)о

Примерно Получение -диметиламино-5-(-метокси-5 -нитропиримидил-6 )-амино-6-меркаптопиримидмна,

0 В условиях примера 1 из 0, г (3,° ммоль) -метокси-5 нитро-6-хлорпиримидина и 0,6 г (3,В ммоль) диметиламино-5-амино-6-меркаптопиримидина получают 0,96 г (Г-0%) -ди5 метиламино-5-( -метокси-5-нитропиримидил-6 ) -амино-6-меркаптопиримидина в виде желтого кристаллического порошка, ТоПЛо 177-17В С (из этанола)а .

0 Найдено,%: С 40,97; Н 4,09; N 30,42; S 10,15.

Вычислено,%: С 40,86; Н 4,03; N 30,32; S 9,9 5 ИК-спектр, V см : 3250 (Nil)

УФ-спектр, (22200); 31 (1Я600),

Исследование биологической актио. ности. 7 Копичественная характеристика би логической активности заявляемых со динений, а)Цитостатическое лействие„ Иитостатическое действие соединений об111ей формулы 1 изучали in vitro в первичных культурах нормальной (сердце куриного эмбриона) и опухолевой (саркома 5) тканей, Оценку действия соединений проводили после 72 или 9б-ти часовой инку бации с веьчеством при , Индекс торможения роста культур вычисляли по принятой методике Сравнительные данные исследования цитостатического действия предлагаемых и известных соединений пред ставлены в таблЛо Как видно из экспериментальных данных, представленных в табл.Т, все соединения в концентрации 1 ЮЗ и БПО мг/мя подавляют рост нормаль ной и опухолевой тканей на ЭО-ЮО, в концентрации IlO вызывают тормо жение в основном только опухолевой ткани, в то время как известные сое динения А и В оказывают действие на рост нормальной и опухолевой тканей лишь а высокой концентрации (1 ХЮЗ мг/мл). Таким образом, цитостатическое действие заявляемых соединений значительно выше, чем у известных анал гов А и Б. Кроне того, соединения 1 б, в, г обладают избирательностью действия на опухолевую ткань. б)Противоопухолевая активность, Изучение активности соединений общей 1юрмулы 1 проведено в опытах in vivo на 53б крысах и мышах с пер виваемыми опухолями - саркомой Иенс -8 на и саркомой М-1 крыс, карциномой Эрлиха и лимфомой мышей. Для сравнительной оценки изменения веса опухоли (Т, %) по сравнению с контрольной, животным леченной группы вводили заявляемые соединения per OS 3 виде суспензии в подсолнечном масле 1 раз в день в течение В дней - для солидных опухолей, и в течение 5 дней - для асцитныхо Сравнительные результаты исследо,вания противоопухолевой активности и токсичности предлагаемых и известных соединений приведены в табл.2, Как видно из данных таблицы, соединения 1 а-г при введении в терапевтической дозе тормозят рост саркомы Н-1 и Иенсена крыс ,на ЗО-б и тормозят развитие карциномы ; Эрлиха и лимфомы N,/L мышей на При.исследовании -изве.стных соединений А и Б в тех ке условиях противоопухолевая активность не обнаруже - на. .. Токсичность заявляемых соединений. Как видно из данных табл., заявляемые соединения нетоксичныо Летальная доза, вызываю1чая гибель 100 животных (ЛЛ.1оо) при однократном введении 500 мг/кг С ЗСравнительное биологическое изучение показало, что описываемые соединения (соединения а-г) существенно превосходят известные соединения А и Б по цитостатическому действию и проявляют избирательность действий на противоопухолевую ткань. Кроме того, заявляемые соединения, в отличие от известных обладают новым свойством - противоопухолевой активностью.

938553,

lU

Таблица 1

N-производные 5-амино-б-меркап - топиримидина общей формулы 1 R N где R и К означают каждый метоксигруппу или R - метоксигруппу, R - диме тиламиногруппу, или R и R - каждый означает диметилсл аминогруппу, или R - диметиламино-, R- метоксигруппу, обладающие противоопухолевым и цитостатическим деиствиемо о со 00 СП ел W