СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЭТИЛ-2-АМИНОМЕТИЛПИРРОЛИДИНА Российский патент 1997 года по МПК C07D207/09 

Изобретение относится к процессу каталитического гидрирования нитропроизводных пирролидина до соответствующих аминов, которые используются в качестве полупродуктов для синтеза лекарственных препаратов, в частности к процессу гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина в 1-этил-2-аминометилпирролидин полупродукт синтеза лекарственного препарата "Сульпирид".

Нитрогруппа в 1-этил-2-нитрометиленпирролидине может быть восстановлена известными химическими методами, электрохимически или водородом "in situ" в системе активный металл кислота.

Известен ряд патентов, в которых предлагается проводить гидрирование N-замещенных-2-нитрометиленпирролидинов водородом в присутствии металлических катализаторов. Однако процесс гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина в 1-этил-2-аминометилпирролидин осложняется протеканием побочной реакции образования 1-этилпирролидона, как это показано на схеме:

Гидролиз 1-этил-2-нитрометиленпирролидина под действием воды, образующейся в ходе гидрирования нитрогруппы (либо присутствующей в исходном растворителе) резко снижает выход целевого продукта. Кроме того, процесс гидрирования сопровождается интенсивным смолообразованием, что вызывает дезактивацию катализатора.

Известен способ получения N-(ω-оксиалкил)-2-аминометиленпирролидина [1] гидрированием N-(w-оксиалкил)-2-нитрометиленпирролидина на катализаторе "Никель Ренея" в метаноле при температуре 55^oC и давлении водорода 50 ати. Недостатками данного способа являются высокий расход катализатора (45 г на 94 г продукта), высокое давление водорода и невысокий выход продукта (79,3% ).

Известен способ получения 2-аминометилпирролидина [2] заключающийся в том, что в исходный пирролидон-2 вводят бензильную защитную группу, затем по реакции с нитрометаном получают N-бензил-2-нитрометиленпирролидин, который подвергают гидрированию на катализаторе "Никель Ренея" в этаноле. Отщепление бензильной защитной группы проводят гидрогенолизом N-бензил-2-аминометилпирролидина в жестких условиях: температура 100^oC, давление 130-145 атм в смеси соляная кислота этанол. Недостатками этого способа являются высокий расход катализатора (150 г на 17 г продукта), высокое давление водорода (40-150 атм) и невысокий выход продукта (60,7%).

Способ получения 1-этил-2-аминометилпирролидина [3] заключается в том, что 23,4 г 1-этил-2-нитрометиленпирролидина в 500 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 5,0 г катализатора "Никель Ренея" до поглощения четырех эквивалентов водорода. После отделения катализатора и дистилляции получают 15,7 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Недостатками этого способа являются невысокий выход продукта, а также необходимость регенерации и осушки метанола.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому является способ получения 1-алкил-2-аминометилпирролидинов [4] (прототип), согласно которому для гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина предлагается использовать катализаторы на основе платины, палладия, родия и никеля и в качестве растворителя использовать воду, метанол, этанол, изопропанол, бутанол ТГФ и диоксан. Предлагаемый способ иллюстрируется использованием катализатора "Никель Ренея" в среде этанола. К раствору 25 г 1-этил-2-нитрометиленпирролидина в 500 мл этанола добавляют 5 г катализатора "Никель Ренея" и перемешивают при комнатной температуре и атмосферном давлении водорода 5 часов. Выход 1-этил-2-аминометилпирролидина составляет 65%
Недостатками этого способа являются невысокий выход целевого продукта, а также необходимость регенерации этанола.

Задачей предлагаемого способа получения 1-этил-2-аминометилпирролидина является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта.

Поставленная задача достигается тем, что процесс гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина проводят на катализаторах гидрирования, например "палладий на угле", смесью углекислого газа и водорода в мольном отношении CO₂:H₂ 0,1-10,0:1,0, при общем давлении 1-10 атм и температуре 25-100^oC. При использовании в качестве растворителя водного раствора серной кислоты с мольным отношением H₂CO₄ 1-этил-2-нитрометиленпирролидин 0,5-1,0:1,0 процесс проводят в чистом водороде или при низкой концентрации CO₂ (мольное отношение CO₂: H₂ 0,0-0,1:1,0). При указанных выше условиях процесс проводят в водном растворе сернокислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина с концентрацией 0,1-3,0 моль/л. Процесс гидрирования проводят периодическим способом в автоклаве с использованием порошкообразного катализатора или в непрерывном режиме в проточном реакторе, заполненном гранулированным катализатором. При проведении гидрирования в проточном реакторе газообразные реагенты, растворитель и 1-этил-2-нитрометиленпирролидин в твердом виде непрерывно дозируют в реактор таким образом, что образование насыщенного раствора 1-этил-2-нитрометиленпирролидина происходит непосредственно в слое катализатора.

Образующийся 1-этил-2-аминометилпирролидин выделяют из раствора дистилляцией, собирая фракцию с температурой кипения 65-67^oC при 20 мм рт.ст. При проведении процесса в периодическом режиме порошкообразный катализатор отделяют на фильтре от жидких продуктов. При использовании в качестве растворителя водного раствора серной кислоты или серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина перед выделением целевого продукта реакционную массу нейтрализуют добавлением эквимолярного количества щелочи.

Используемые в процессе катализаторы имеют состав: палладий -0,1-5 вес. углеродный носитель остальное.

Отличительными признаками по сравнению с известным способом получения 1-этил-2-аминометилпирролидина являются:
1). Осуществление процесса гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина смесью углекислого газа и водорода в мольном отношении CO₂:H₂ 0,1-10,0:1,0.

2). Процесс гидрирования проводят при мольном отношении CO₂:H₂ 0,0-0,1: 1,0 в водном растворе серной кислоты с мольным отношением H₂SO₄ 1-этил-2-нитрометиленпирролидин 0,5-1,0:1,0.

3). Гидрирование осуществляют при мольном отношении CO₂ H₂ 0,1-10,0:1,0. В качестве растворителя используется водный раствор серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина с концентрацией 0,1-3,0 моль/л.

4). Процесс проводят в непрерывном режиме в проточном реакторе, заполненном гранулированным катализатором, путем непрерывной подачи реагентов и растворителя в реактор таким образом, что образование насыщенного раствора 1-этил-2-нитрометиленпирролидина происходит непосредственно в слое катализатора.

Выбор указанных параметров проведения процесса обусловлен особенностями протекания прямой реакции гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина и побочных реакций его гидролиза и осмоления.

Указанные интервалы изменения параметров проведения процесса обеспечивают высокую скорость реакции и селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина.

При увеличении мольного отношения H₂SO₄ 1-этил-2-нитрометиленпирролидин выше 1,0: 1,0 реакция гидрирования практически полностью прекращается. Увеличение мольного отношения CO₂ H₂ выше 10,0:1,0 приводит к уменьшению скорости реакции за счет снижения парциального давления водорода.

Увеличение общего давления выше 10 атм приводит к возрастанию скорости реакции, но требует специального оборудования, что усложняет технологию процесса.

Верхний предел температуры процесса (100^oC) ограничен низкой устойчивостью исходного соединения и промежуточных продуктов его гидрирования. Нижний предел температуры (25^oC) обусловлен снижением скорости гидрирования.

Проведение гидрирования в растворе серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина с концентрацией 0,1-3,0 моль/л позволяет дополнительно увеличить селективность процесса и сократить энергозатраты на отделение растворителя за счет получения на выходе концентрированного раствора продукта. Верхний предел концентрации серно-кислой соли продукта (3 моль/л) ограничен высокой вязкостью раствора.

Получение насыщенного раствора 1-этил-2-нитрометиленпирролидина непосредственно в слое катализатора обеспечивает достижение высокой селективности и производительности при проведении процесса гидрирования в непрерывном режиме. Подача в реактор предварительно растворенного 1-этил-2-нитрометиленпирролидина приводит к резкому снижению селективности процесса.

Ниже приведены примеры иллюстрирующие осуществление процесса по предлагаемому способу. Примеры 1-5 подтверждают интервалы соотношений CO₂:H₂ и H₂SO₄ 1-этил-2-нитрометиленпирролидин.

Пример 1. В автоклав, снабженный электромагнитной мешалкой и системой автоматического контроля подачи водорода, загружают 0,5 г катализатора 4% Pd/C, 3,12 г 1-этил-2-нитрометиленпирролидина (20 ммоль), 20 мл воды и подают смесь CO₂ и H₂ в мольном отношении 10:1 при давлении 10 атм. Автоклав выдерживают при температуре 80^oC и интенсивном перемешивании магнитной мешалкой до поглощения 80 ммоль водорода. Автоклав охлаждают, катализатор отделяют на фильтре и продукты реакции анализируют газохроматографическим методом. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 99,8%
Пример 2. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂ H₂ 2:1. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 99,4%
Пример 3. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂ H₂ 0,2:1. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 97,9%
Пример 4. В автоклав, снабженный электромагнитной мешалкой и системой автоматического контроля подачи водорода, загружают 0,5 г катализатора 4% Pd/C, 3,12 г 1-этил-2-нитрометиленпирролидина (20 ммоль), 20 мл водного раствора H₂SO₄ с концентрацией 0,5 моль/л (мольное отношение H₂SO₄:1-этил-2-нитрометиленпирролидин 0,5:1,0) и подают смесь CO₂ и H₂ в мольном отношении 0,1:1 при давлении 10 атм. Автоклав выдерживают при температуре 80^oC и интенсивном перемешивании магнитной мешалкой до поглощения 80 ммоль водорода. Автоклав охлаждают, катализатор отделяют на фильтре и продукты реакции анализируют газохроматографическим методом. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 94,3%
Пример 5. Аналогичен примеру 4 с тем отличием, что в качестве растворителя используют 20 мл водного раствора H₂SO₄с концентрацией 1,0 моль/л (мольное отношение H₂SO₄:1-этил-2-нитрометиленпирролидин 1,0:1,0) и подают водород (смесь CO₂ и H₂ в мольном отношении 0,0:1) при давлении 10 атм. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 97,3%
Примеры 6-10 подтверждают интервалы давления и температуры.

Пример 6. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂: H₂ 0,5:1 и общее давление 5 атм. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 95,1%
Пример 7. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂: H₂ 1,0:1 и общее давление 2 атм. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 90,5%
Пример 8. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂: H₂ 0,2:1 и температура 100^oC. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 93,6%
Пример 9. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂: H₂ 0,2:1 и температура 50^oC. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 98,9%
Пример 10. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂: H₂ 0,1:1 и температура 25^oC. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 99,2%
Примеры 11-14 иллюстрируют проведение процесса в непрерывном режиме.

Пример 11. В стеклянный трубчатый реактор загружают 165 г катализатора 2% Pd/C с размером гранул 1,5-2,0 мм. В верхнюю часть реактора на нагретый слой катализатора непрерывно дозируют смесь газов CO₂ и H₂ в мольном отношении 0,2: 1, воду (растворитель) со скоростью 0,5 мл/мин и порошкообразный 1-этил-2-нитрометиленпирролидин в количестве, обеспечивающем постоянное заполнение свободного пространства между гранулами верхнего слоя катализатора. Температура процесса 70^oC и общее давление 1 атм. На выходе из реактора собирают продукты реакции. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 83,7%
Пример 12. Аналогичен примеру 11 с тем отличием, что в качестве растворителя используют 0,1 М водный раствор серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина, полученный нейтрализацией продуктов по примеру 11. Продукты реакции собирают на выходе из реактора и подщелачивают расчетным количеством гидроксида натрия. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 84,2%
Пример 13. Аналогичен примеру 11 с тем отличием, что в качестве растворителя используют 1,0 М раствор серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина, полученный нейтрализацией продуктов по примеру 12. Продукты реакции собирают на выходе из реактора и подщелачивают расчетным количеством гидроксида натрия. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 84,2%
Пример 14. Аналогичен примеру 11 с тем отличием, что в качестве растворителя используют 3,0 М водный раствор серно-кислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина, полученный нейтрализацией продуктов по примеру 13. Продукты реакции на выходе из реактора и подщелачивают расчетным количеством гидроксида натрия. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 81,7%
Примеры 15-17 иллюстрируют проведение процесса при запредельных значениях заявляемых параметров.

Пример 15. Аналогичен примеру 1 с тем отличием, что мольное отношение CO₂:H₂ 0:1. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 37,2%
Пример 16. Аналогичен примеру 4 с тем отличием, что в качестве растворителя используют 20 мл водного раствора H₂SO₄ с концентрацией 1,5 моль/л (мольное отношение H₂SO₄: 1-этил-2-нитрометиленпирролидин 1,5:1,0). Поглощение водорода не наблюдается.

Пример 17. Аналогичен примеру 11 с тем отличием, что предварительно готовят насыщенный при 70^oC водный раствор 1-этил-2-нитрометиленпирролидина, который подают в верхнюю часть реактора, а в нижнюю часть реактора подают смесь газов CO₂ и H₂ в мольном отношении 0,2:1. Селективность образования 1-этил-2-аминометилпирролидина 23,5%
Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта и значительно упростить процесс гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина.

Основные параметры проведения процесса гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина по примерам 1-17 представлены в таблице.

Изобретение относится к процессу каталитического гидрирования нитропроизводных пирролидина до соответствующих аминов, которые используются в качестве полупродуктов для синтеза лекарственных препаратов, в частности к процессу гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина в 1-этил-2-аминометилпирролидин -полупродукт синтеза лекарственного препарата "Сульпирид". Задачей предлагаемого способа получения 1-этил-2-аминометилпирролидина является упрощение процесса и увеличение выхода целевого продукта. Поставленная задача достигается тем, что процесс гидрирования 1-этил-2-нитрометиленпирролидина проводят на катализаторах гидрирования, например "палладий на угле", смесью углекислого газа и водорода в мольном отношении CO₂:H₂ = 0,1-10,0: 1,0, общем давлении 1-10 атм и температуре 25-100^oC. В зависимости от мольного отношения CO₂:H₂ в качестве растворителя используют раствор серной кислоты с мольным отношением H₂SO₄:1-этил-2-нитрометиленпирролидин = 0,5-1,0:1,0, либо водный раствор сернокислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина с концентрацией 0,1-3,0 моль/л. При проведении гидрирования в проточном реакторе газообразные реагенты, растворитель и 1-этил-2-нитрометиленпирролидин в твердом виде непрерывно дозируют в реактор таким образом, что образование насыщенного раствора 1-этил-2-нитрометиленпирролидина происходит непосредственно в слое катализатора. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения 1-этил-2-аминометилпирролидина путем восстановления водородом 1-этил-2 нитрометиленпирролидина в присутствии металлического катализатора гидрирования в водной среде, отличающийся тем, что для восстановления используют водород в смеси с углекислым газом при мольном соотношении углекислый газ водород, равной 0,1 10,0:1,0. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при молярном соотношении углекислый газ водород 0,1 1,0 процесс восстановления проводят в водном растворе серной кислоты при молярном соотношении серная кислота 1-этил-2-нитрометиленпиролидин 0,5 1,0 1,0. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс восстановления проводят в водном растворе сернокислой соли 1-этил-2-аминометилпирролидина с концентрацией 0,1 3,0 моль/л. 4. Способ по пп.1 3, отличающийся тем, что процесс проводят в непрерывном режиме в проточном реакторе, заполненном гранулированным катализатором, при непрерывной подаче 1-этил-2-нитрометиленпирролидина, газообразных реагентов и растворителя в реактор таким образом, чтобы образование насыщенного раствора 1-этил-2-нитрометиленпирролидина происходило непосредственно в слое катализатора.