Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она Российский патент 2019 года по МПК C07D243/28 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 7-хлор-1,3 -дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, используемого в качестве лекарственного препарата, известного под названием сибазон. Сибазон обладает выраженным анксиолитическим действием, оказывает противосудорожное, миорелаксирующее, седативное, умеренно снотворное действие.

Из уровня техники известен принятый за прототип способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она по патенту США №3371085, включающий конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие бензодиазепина с дегидратирующим агентом в среде растворителя.

Недостатками известного способа являются длительность процесса (17 часов) и необходимость применения больших объемов органических растворителей, кислот и щелочей для выделения продукта. Выделение целевого продукта является трудоемкой процедурой, обусловленной многостадийностью известного способа. Кроме того, прототип обладает повышенной опасностью при воплощении в производственных условиях в связи с наличием в процессе легковоспламеняющихся жидкостей (эфир, хлористый метилен). Способ также предусматривает активное использование вакуумирующего оборудования.

Задачей заявляемого технического решения является разработка более технологичного при использовании в промышленном масштабе с повышенной безопасностью осуществления способа получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она за счет создания условий, оптимизирующих набор используемых реагентов и позволяющих существенно сократить не только длительность процесса, но и минимизировать количество стадий получения целевого продукта.

Кроме того, заявляемого техническое решение позволяет упростить аппаратурное оформление заявляемого способа, в отличие от прототипа, использующего сложное оборудование для вакуумирования. В результате реализации данного способа снижены трудозатраты, существенно уменьшена себестоимость целевого продукта.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 7-хлор-1,3-дигидро-1 -метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, включающим конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие продукта конденсации с дегидратирующим агентом в среде растворителя. Особенность заключается в том, что в качестве производного бензофенона используют 5-хлор-2-метиламинобензофенон, конденсацию осуществляют при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода с получением 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида, в качестве дегидратирующего агента используют гексаметилентетрамин, в качестве растворителя - изопропиловый спирт, а реакцию дегидратации ведут при температуре 78-82°С.

Сравнение заявляемого способа получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она с прототипом показало, что предлагаемый способ отличается от прототипа не только иным исходным веществом - 5-хлор-2-метиламинобензофенон (в прототипе - 2-амино-5-хлоробензофенон β-оксим), но и остальными реагентами важного назначения, исключением из процесса эфира, кислот, щелочей и снижением объема органических растворителей, сокращением длительности процесса до 5 часов (в прототипе длительность процесса составляет не менее 17 часов); отсутствием необходимости проведения стадий вакуумирования.

Предлагаемая совокупность отличительных от прототипа признаков с остальными существенными признаками заявляемого способа позволяет решить поставленную задачу с получением технического результата, который невозможно достичь известным из уровня техники способом.

Заявляемые пределы температуры при конденсации и реакции с дегиратирующим агентом при получении 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она являются оптимальными.

При использовании температуры конденсации ниже заявляемого предела и при проведении реакции с дегидратирующим агентом при температуре выше заявляемого предела - выход целевого продукта неприемлемо низкий.

При использовании температуры конденсации выше заявляемого предела и при проведении реакции с дегидратирующим агентом при температуре ниже заявляемого предела - уже на стадии конденсации происходит необратимое разрушение исходного вещества.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления способа.

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой загружают 333 мл четыреххлористого углерода, затем дозируют навеску 5-хлор-2-метиламинобензофенона массой 100 г, подают воду в обратный холодильник, включают перемешивание.

При достижении полного растворения 5-хлор-2-метиламино-бензофенона в реакционную массу приливают 32 мл хлорацетилхлорида, герметизируют установку и включают нагревание. Нагревают реакционную массу до температуры 72°С и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида фильтруют.

Выход 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида составляет 86%. Т_пл=118-124°С.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают навеску 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида массой 100 г, приливают 425 мл изопропилового спирта и 75 мл дистиллированной воды. Подают воду в обратный холодильник и включают перемешивание. Нагревают реакционную массу до температуры 82°С и после полного растворения 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида дозируют в реакционную массу навеску гексаметилентетрамина (уротропин) массой 74 г. Герметизируют установку и выдерживают при этой температуре 3 ч.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она фильтруют.

Выход 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она составляет 72% (в пересчете на исходный 5-хлор-2-метилами-нобензофенон), Т_пл=124-132°С.

Пример 2. В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой загружают 333 мл четыреххлористого углерода, затем дозируют навеску 5-хлор-2-метиламинобензофенона массой 100 г., подают воду в обратный холодильник, включают перемешивание.

При достижении полного растворения 5-хлор-2-метиламино-бензофенона в реакционную массу приливают 32 мл хлорацетилхлорида, герметизируют установку и включают нагревание. Нагревают реакционную массу до температуры 78°С и выдерживают при этой температуре не менее 1 ч. Затем реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида фильтруют.

Выход 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида составляет 86%. Т_пл=118-124°С.

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают навеску 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида массой 100 г, приливают 425 мл изопропиловый спирта и 75 мл дистиллированной воды. Подают воду в обратный холодильник и включают перемешивание. Нагревают реакционную массу до температуры 78°С и после полного растворения 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида дозируют в реакционную массу навеску гексаметилентетрамина (уротропин) массой 74 г. Герметизируют установку и выдерживают при этой температуре 3 ч.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают при перемешивании и образовавшуюся суспензию 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она фильтруют.

Выход 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она составляет 72% (в пересчете на исходный 5-хлор-2-метилами-нобензофенона). Т_пл=124-132°С.

Проведенные эксперименты с использованием реакторов различной емкости подтвердили возможность масштабирования заявляемого способа в соответствии с существующей потребностью.

Таким образом, предлагаемое техническое решение практически реализуемо, заявляемый способ обладает комплексом преимуществ по сравнению с прототипом и позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи.

Изобретение относится к способу получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она. Способ включает конденсацию 5-хлор-2-метил-аминобензофенона с хлорацетилхлоридом при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода, взаимодействие полученного 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида с гексаметилентетрамином в среде изопропилового спирта при температуре 78-82°С. Способ позволяет сократить длительность процесса, минимизировать количество стадий, упростить используемое технологическое оборудование, исключить опасные реагенты и может быть использован в промышленном масштабе. 2 пр.

Способ получения 7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она, включающий конденсацию производного бензофенона с хлорацетилхлоридом, взаимодействие продукта конденсации с дегидратирующим агентом в среде растворителя, отличающийся тем, что в качестве производного бензофенона используют 5-хлор-2-метиламинобензофенон, конденсацию осуществляют при температуре 72-78°С в среде четыреххлористого углерода с получением 2-бензоил-2',4-дихлор-N-метилацетанилида, в качестве дегидратирующего агента используют гексаметилентетрамин, в качестве растворителя - изопропиловый спирт, а реакцию дегидратации ведут при температуре 78-82°С.