Этиленамид @ -диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты,обладающий противоопухолевой активностью Советский патент 1985 года по МПК C07F9/24 A61K31/66 A61P35/00 C07F9/564 

1 со ;о 1 Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому этиленамиду этиленамидотиофосфонилиминотрихл уксусной кислоты формулы 1 СС1з-С -Ы-Р Н, N . СН2-СН2 обладающему противоопухолевой ак ностью, который может найти прим нение в медицине. Известен противоопухолевый пр парат, применяемый в настоящее в в клиниках, тиотеф формулы / /СНо -(| ) Недостатком данного препарата является его высокаятоксичность (например для мьшей Щ 16,5 м /кг). Известен противоопухолевый пр парат бензотеф формулы СбИ5-С-1 Н-РСН /гОднако этот препарат также име высокую токсичность (для мышей то сичность JTfly j 35 мг/кг) . Наиболее близким структурным логом описываемого соединения, о ладающим противоопухолевой активностью является этиленамид N-диэтиленамидофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты - трибласт формулы -(), CCl3-C i-P СИт,/ а 2-си7, Однако известньй препарат имеет токсичность 41 мг/кг. -Целью изобретения является рас ширение арсенала средств воздейст вия на живой организм. Поставленная цель достигается этиленамвдом N-диэтшIeнaмидoтиo7фосфонилиминотрихлоруксусной кислоты формулы (I), обладающим противоопухолевой активностью. Этиленамид N-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты (тиотрибласт) получают путем взаимодействия хлорангидрида N-дихлор- тиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты с этиленимином в присутствии триэтиленамина в среде бензола. Пример. Получение этиленамида N-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты. В четырёхгорльй реактор с мешал- кой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой помещают 7,5 г этиленимина, 17,0 г триэтиламина и 250 мл абсолютного бензола. К охлажденному до 0-5°С раствору при этой же температуре при интенсивном перемешивании втечение 1 ч прибавляют из капельной воронки раствор 17,3 г хлорангидрида N-дихлортио- фосфонилиминотрихлоруксусной кисло- ты в 200 мл абсолютного бензола. После этого реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при 20-25 С и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом. Бензоль- ный раствор упаривают при 20-40 С в вакууме водоструйного насоса, затем выдерживают 1 ч в вакууме масляного насоса. В остатке - светло- желтая прозрачная жидкость, которая постепенно кристаллизуется. Кристаллы отделяют, и кристаллизуют этиленамид N-диэтиленамидотиофосфонилимидо трихлоруксусной кислоты из смеси гексан - ацетон (1:5). Выход 5,6-г (31%), т.пл. 137138°С (с разложением). Нри нагревании выше температуры плавления вещество постепенно темнеет И при температуре 165-170 С взрывоподобно разлагается. Найдено, %: N 16,37; 16,54; S 9,71; 9,67. Вычислено, %: N 16,82; S 9,62. В ИК-спектре вещества имеется интенсивное поглощение: в области 942 см и 1272 см, принадлежащее соответственно пульсационным и несимметричным колебаниям этиленимин- ных колец, в области 515 см, принадлежащее связи , а также в области 1 623 CNf, принадлежащее С Мсвязн. В табл. I представлены данные токсичности нового препарата

тиотрибласта в сравнении с известными препаратами.

Таблица 1

Острая ТОКСИЧ- ность препаратов, мг/кг, при подкожном введении

42 (38-46) 220 Д210-250) 35 (25,5-59,5) 16,5 (12,1-22,4;

Как видно из табл. 1, тиотрибласт обладает значительно меньшей токсичностью, чем тиотеф, бензбтеф и трибласт. Уменьшение, токсичности связано с заменой атома кислорода у фосфора на атом серы.

Противоопухолевую активность соединения формулы (l) изучают на бе-

100Л397

лых беспородных мьшах весом 22-24 г Используют 4 штамма асцитических опухолей: карциоиому Эрлиха, саркому 37, лимфому 5178, НК/ЛИ. Натив5 ную 6-7-дневную асцитическую жидкость разводят стерильным физиологическим раствором 1:10 и вводят внутрибрюшинно в объеме 0,5 мл.

Исследуемое вещество вводят под-

.кожно в дозе 1/10 от ДЦ. Лечить

мышей начинают на следующий день после прививки опухоли. На седьмыевосьмые сутки мышей забивают. Отсасывают асцитическую жидкость, оп-

ределяют ее .объем у контрольных и опытных животных.

Показателями противоопухолевой активности служат: процент торможения развития опухолей, индекс эффективности и процент первичного извлечения.

Данные противоопухолевой активности тиотрибласта представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, тиотрибласт обладает выраженным противоопухолевь м действием.

Таблица 2

Этиленамид N-диэтиленамидотио- Фосфонилйминотрихлоруксусной кислоты формулы l/-tH. CCl3-C N-rv Иг Б N Шг . $ (Л обладающий противоопухолевой активностью.

33,3 52,9 27,3 6,2