Способ получения производных бензимидазола Советский патент 1984 года по МПК C07D235/28 A61K31/4184 A61P33/10 

I. Изобретение относится к способу получения новых производных бензимидазола формулы где R - (-алкил, С--Су-алкинил, С--С,-алкенил или в случае необходимости одно- двукрат но замещеннь метилом, гало геном, или нитрогруппой бензил;водород, галоген или метил; водород, галоген, метил, С -С -алкокси; водород, галоген или метил; кислород или сера; галоген, С -С4-алкил, метил тио, метилсульфинил, метилсульфонил, трифторметил, гидроксил, циано- или алканоил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метокси; tn 0-3-, п 0-2, обладающих антигельминтозной активностью. Известен способ получения серосодержащих производных бецзимидазола . взaимoдeйcтвиe f бензимидазолилтионов с галоидпроизводными с .последующим окислением полученного продукта, например, надкислотой . Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценньми свойствами. Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения соеди нений формулы (I), заключающемуся в том, что соединение общей формулы И « Зv-. (II) подвергают взаимодействию с , R,-сульфоэфиром или R -тозилатом, где ., Y и nt имеют указанные зна чения, при 0-100 0, в воде, органическом растворителе или в их смеси в присутствии основания с выделением целевого продукта или с последующим окислением полученного продукта при (-20) - в воде или орга нической кислоте в присутствии КМпО 96 надкислоты или Н„0 и выделением целевого продукта. Преимущественно в качестве растворителя используют органическое основание . Пример 1. Получение 5-хлор6-/2, А- дихлорфенркси/-2-метилтиобензимидазола. К раствору 400 г 5-хлор-6-/2, 4дихлорфенокси/-2Н-1,3-дигидро-бензимидазол-2-тиона и 175 г гидроокиси калия в смеси 175 мл воды и 350 мл этанола в течение 30 мин по каплям добавляют 73 мл йодистого метила, причем температура поддерживается при tO15 С путем охлаждения. Для полного превращения реакционную смесь сначала продолжают перемешивать 30 мин при комнатной температуре, затем 1 ч при и снова 18 ч при комнатной температуре. Получакедуюся в результате эмульсию в течение 30 мин выливают тонкой струей в 5 л воды, при этом образуется бесцветный осадок, который отфильтровывают, промывают 3 л воды и высушивают при под вакуумом. Получают 400 г 5-ХЛОР-6-/2, 4-дихлор-фенокси/-2-метилтио-бензимидйзола с т.пл. 178С, что соответствует выходу 98%, Очищенный путем перекристаллизации из смеси спирта с водой продукт плавится при 185-186 С. Пример 2. Получение 5-хлор6-/2 , 4-дихлорфенокси/-2-метил-сульфинил-бензимидазола. К охлажденному до раствору 35 г 5-ХЛОР-6-/2 , 4 -дихлорфенокси/2-метилтио-бензимидазола в 1750 мл хлороформа в течение 30 мин при перемешивании прикапывают раствор 19,5 г 90%-ной м-хлорнадбензойной кислоты в 450 мл хлороформа. Смесь продолжают перемешивать 3 ч при , затем 15 ч при комнатной температуре и затем освобождают от вьщеляющегося в незначительном количестве осадка. Содержащий еще остаточную м-хлорнадбензойную кислоту фильтрат обрабатывают раствором бисульфита натрия, промывают водой, сушат над хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют в вакууме. После перекристаллизации остатка из 500 мл зтилацетата при одновременном осветлении горячего раствора активным углем и последующего высушивания кристаллов белого цвета при получают 26 г 5-хлорj10976-/2 , A -дихлорфенокси/-2-метилсульфинил-бенэимидазола с т.пл. 206-208 С, что соответствует выходу 69%, Пример 3. Получение 5-хлор6-/2, А - дихлорфенокси/-2-метил- . сульфонилбензимидазола. К поддерживаемому за счет охлаждения при комнатной температуре раствору 100 г 5-хлор-6-/2, 4 -дихлорфенокси/-2-метилтиобензимидазола в 800 мл ю ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин при перемешивании прикапывают 122,5 мл 40%-ной надуксусной кислоты. Образующийся тёмнокрасного цвета раствор перемешивают еще в течение 15 ч jj при комнатной температуре. Образуется густая суспензия, которую смешивают с 4 л деминерализованной воды. Затем образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и высушивают в ваку- jn уме при 50 С. Получают 96 г 5-хлор6-/2, 4-дихлорфенокси/-2-метилсульфонилбензимидазола с т.пл. 215-218 С, что соответствует выходу 89%. Аналогично описанным в примерах 1-3 способам получают следующие соединения «хL 204-206 215-218

Таблица 1 189-294 191-193 197-200 39-243 66-170 5-187 енные

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ где C -Cj -алкил, С -Сд-алкинил, Сj-Cc-алкенил или в случае необходимости одно- двукратно замещенный метилом галогеном или нит{ огруппой бензил; RV - водород, галоген или метил; R- - волород, галоген, метил, С,-Сд-алкокси; R - водород, галоген или метилу X - кислород или сера; Y - галоген, С -С Ялкил, метилтио, метилсульфинил, метилсульфонкл, трифторметил, гидроксил, циано- или алканоил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метокси; т 0-3; h 0-2, от л и ч а ю щи йен тем, что соединение общей формулы «2 И «J4 1 (y)m § О) подвергают взаимодействию с R гал, R -сульфоэфиром или R -тозилатом, где , Y и nj имеют указанные значения, при 0-100 0 в воде, органическом растворителе или в их смеси в присутствии основания с вьщелением целевого продукта или с последующим :о окислением полученного продукта при vl (-20) - 100°С в воде или органической кислоте в присутствии КМпО, надкиссо лоты или Н-О и вь5делением целевого О) продукта. 2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качетсве растворителя используют органическое основание.

С1

179-180

Продолжение табл. 1

.... ..„-.

С1

169-170

С1

172-173

С1

С1

127-129

196-197

8 С1

175-176

СН.

191-193

С1

10

11

СН,

203-204

198-199

С1

12

13

СН,

14

С1

15

СН,

СН СНз

184-186 V

171-173

0(Jl

209-211

СН: (JIHTVO184-186

23

Cl

24

Н

25

Н

26

И

27

28

н

29

155-157

155-156

211-212

131-134

152-154

172-174

177-178

35

Н

105-106

Н

36

Н

37

157-159

190-192

Н

38

Н

39

191-192

И

40

118-121

Н

41

137-139

042

Н

С1ЦО43

44

Н

192-194

165-168

163-165

С1

45

46

Н

47

Вт

48

CjHjO51

n-C HgO52

Br

53

n-C HgO210-214

169-170

90-92

68-72

78-80

128-130

105-108

165-167

93-95

Структурная формула

Соединения

I

Температура плавления у С

93-95

112-115 Таблица 3 1-СН2 СН СН2. 147-150 2 , 122-125 10971 5 to 15 20 6 Белые лабораторные крысы инфестируют печеночными двуустками (Fasciola hepatica). После протекания пропатентного периода времени три следующих один за другим дня ежедневно один раз в день обрабатывают на опыт 3 пораженных крысы соответствующим биологически активным веществом, которое вводится в форме суспензии через желудочный зонд. Биологически активные вещества испытывают в дозах по 300, 100, 30 и 10 мг/кг веса тела. Две недели спустя после введения биологически активного вещества подопытных животных умерщвляют и вскрывают. Оценку осуществляют после вскрытия подопытных животных путем сравнения остающегося в желчных протоках количества паразитов с необработанПродолжение табл. 5 1097196 16 Продолжение табл. 5